世界阿尔茨海默病日｜脑磁图为AD早期诊断和精准治疗提供新可能

“爸，该吃饭了。”
“你是谁？”
......

阿尔茨海默病俗称老年痴呆，遗忘对阿尔茨海默病人来说是最寻常不过的事情，仿佛脑海中有一个记忆橡皮擦，让他们逐渐失去过去的记忆。除此之外，生活能力下降、性格改变等多种问题也伴随着阿尔茨海默病人。

9月21日是世界阿尔茨海默病日，根据国际阿尔茨海默病协会的报告显示，每隔3秒，全世界就会多一位阿尔茨海默病患者。关爱老年人群、关爱阿尔茨海默病人，早发现、早干预是最有效的手段之一。

脑磁图作为一种高时空分辨率、无创伤、无辐射的新兴脑功能影像技术，对阿尔茨海默病的早期诊断有着重要意义。昆迈医疗作为自主化高端脑功能影像设备引领者，也在不断探寻脑磁技术在阿尔茨海默病等神经系统疾病中的应用可能。

什么是阿尔茨海默病（AD）?

阿尔茨海默病 (AD) 是一种逐渐发展的、导致大脑功能损害的神经退行性疾病，是最常见的痴呆症，患者会逐渐出现记忆力减退、认知能力下降、语言能力衰退等症状。目前影响全球超过 3500 万人，65岁以上老年人阿尔茨海默病患病率在发达国家约为4%～8%，我国约为3%～7%，女性高于男性。年龄是 AD 的最大风险因素，随着全球预期寿命的延长，预计到 2050 年，AD 患者人数将达到 8700 万[1]，极大地影响了老年人的健康生活水平，也给家庭和社会造成了沉重的负担。

AD的发病机理

虽然具体原因仍在研究中，但主要认为突触受损与认知功能下降的相关性最强。而突触受损则主要与以下两种蛋白质异常积累有关：

· β淀粉样蛋白（Aβ）：在大脑中形成斑块。

· 超微结构蛋白tau：形成纤维缠结，导致神经细胞死亡[2]。

AD目前的临床诊疗难点

1.早期诊断

由于AD早期只有神经病理学的改变，而缺少显著的临床症状表现，因此早期AD难以准确识别和鉴定，很容易被忽视。AD 现在通常被认为是一个无缝的连续体，包含三个主要阶段：“临床前”或症状前阶段，持续十多年，在此期间个体无症状，但存在AD神经病理学相关改变；“前驱”阶段，在此阶段，个体至少在一个认知领域受损，但保持良好的功能；以及更常见的“痴呆”阶段，其中多个认知领域受到影响，并伴有日常功能下降。

此外，在早期AD人群中进行试验设计也十分困难。需要准确的血浆测量、新的招募方法、敏感的认知工具和自我报告结果。这也导致在开发AD早期诊断工具和神经标志物等方面难以取得突破性进展。

2.分期和预测

除了根据症状对 AD 进行临床分期之外，现在还可以使用 ATN 框架根据病理学对患者进行分期（见下图）。“A”指淀粉样蛋白病理学，“T”指 tau 病理学，“N”指神经退变。该框架正在应用于整个 AD 病程，包括其临床前阶段，且已证明该框架有助于提供准确的诊断和预后。但由于个体之间的疾病进展速率存在很大差异，因此ATN框架的预测能力并不完善。此外，该框架中生物标志物的选择以及确定为阳性的具体阈值也有待进一步研究和讨论。临床中缺乏对AD分期和预测的定量指标和有效手段。

生物标志物与 ATN 框架[3]

• 早期诊断：早期症状可能非常轻微，容易被忽视。

• 病因不明：尽管有多种理论，但至今仍不确定AD的确切原因。

• 没有治愈方法：目前的治疗方法主要是缓解症状，不能阻止疾病进展。

• 病程预测：AD进展因人而异，目前缺乏准确的预测手段。

3. 治疗方法

目前还没有治愈AD的方法。现有的治疗方法主要集中在缓解症状，改善生活质量，以及尽可能地延缓疾病进展。目前，关于治疗AD的临床试验开展也较为困难，招募和保留多元化的试验参与者现在是开发下一代AD治疗方法的最大障碍。治疗的改善，极大地依赖诊断，分期和预测手段的改进。

总体而言，AD的诊断缺乏早期敏感性标志物，而临床开发工作也由于入组问题难以突破，形成了“先有鸡还是先有蛋”的问题困局；分期和预测难以形成定量的指标，个体化差异大；在治疗方面，招募患者也依然是难点，依赖于诊断和分期手段改进。

AD诊疗所面临的困局亟待解决，脑磁图（MEG）可以在体外以超高的时间分辨率和空间分辨率实时探测大脑的神经元活动，在AD的早期诊断和精准治疗中有着巨大的应用潜力。

什么是脑磁图（MEG）？

脑磁图（MEG），是一种功能性神经影像技术，通过记录大脑自然发生的电流产生的磁场来绘制大脑活动。MEG可以在毫秒级别测量正在进行的大脑活动，并显示活动在大脑中的哪个位置产生，兼具高时间分辨率（0.001s）和空间分辨率（2-5mm），并对人体无创、无辐射，是现阶段脑成像领域最尖端的技术之一。与其他脑功能检测技术相比，MEG可以提供关于大脑的最佳活动时间和空间信息[4][5]。

昆迈医疗新一代无液氦量子脑磁图

脑内神经电活动产生的颅外磁场非常微弱,只有50-500fT(1fT=10-15T)，约为地球磁场的亿分之一以下，只有极其灵敏的磁探测器才能捕捉微弱的脑磁信号。MEG使用小型的、具备超高磁场灵敏度的传感器来覆盖全脑，实现对全脑的脑磁信号采集。目前，主流的脑磁传感器类型主要有两种，一种是SQUID（超导量子干涉设备），需要在液氦环境中工作，成本高，临床推广难；另一种是OPM（原子磁强计），可在常温下探测脑磁，未来有望成为脑磁探测的主流技术。

左：昆迈医疗OPM探测器

右：多通道全脑信号采集示意

脑磁图检测无需额外的药物参与，可以检测和记录病人在静止或完成一系列任务（如听声音或看图片）时神经元的活动，并通过对神经元活动的分析，实现对大脑功能的定量精准诊断。

MEG在阿尔茨海默病领域的应用

案例1

对AD患者的电生理研究一致表明，较慢的 delta (1-4 Hz) 和 theta (4-7 Hz) 频段的振荡活动较强，同时较快的 alpha (7-13 Hz) 和 beta (15–30 Hz）频段的振荡活动较弱，即AD患者的神经元活动存在病理性“减慢”。也就是我们经常说的“脑袋反应慢了”。然而，低频活动增加和高频活动减少的神经元群体是否在空间上重叠，仍然是未知的。

为回答这一问题，Wiesman等人收集了38名生物标志物确诊的AD患者和20名认知正常的生物标志物阴性老年人的静息态MEG数据。利用这些数据，他们计算了病理性振荡减慢指数(POSI)，他们发现AD患者在颞叶、顶叶、小脑和前额叶皮质网络中表现出显著的神经减慢。并且，这种减慢效应与临床结果具有直接相关性，因为颞叶和顶叶皮质的振荡减慢显著预测了一般（即蒙特利尔认知评估分数）和特定领域（即注意力、语言和处理速度）的认知功能。此外，通过定量测量区域性β淀粉样蛋白积累，有效预测了这种病理性神经减慢效应的大小，β淀粉样蛋白负荷和神经减慢之间的相关强度也预测了患者的注意力损伤程度[6]。

案例2

Tau蛋白累积是AD发病的重要机制之一。最近的研究表明，Tau蛋白通过神经元连接在大脑中传播。这一过程可能涉及多种机制：通过脑区之间的交互作用（功能连接）传播；通过解剖连接的模式（结构连接）传播；或者通过简单扩散传播。为了研究哪些路径影响Tau蛋白的传播，研究人员使用MEG技术记录患者和健康对照组的静息态数据，并建立易感-感染（SI）模型来模拟Tau蛋白的传播。

他们收集并分析了82名被试的MEG静息态数据，包括25名对照组（主观认知下降，β淀粉样蛋白检测阴性）、16名早期AD患者（主观认知下降，β淀粉样蛋白检测阳性）、16名轻度认知障碍（MCI）患者和25名AD痴呆患者。他们将模型预测的Tau蛋白沉积与AD不同阶段PET测定的Tau沉积结果进行比较，发现在临床前AD阶段，功能网络预测了大部分模拟的tau-PET binding potential，模型和tau-PET之间的相关性最好，其次是结构网络和简单扩散；尽管预测精度在MCI和AD痴呆阶段有所下降，但相对于其他传播途径，在功能网络中建模的tau蛋白和tau-PET binding之间的相关性依然最高。

这项研究通过引入基于MEG的流行病传播模型，利用MEG的高时间分辨率和空间分辨率，扩展了基于功能磁共振成像的功能连接研究，证实了tau蛋白主要通过功能连接扩散，这表明，除结构连接之外，神经元动力学在促进 tau 扩散方面也发挥着关键作用[7]。

MEG在AD诊疗中的优势

总结起来，脑磁图（MEG）在阿尔茨海默病（AD）的诊断中有几个优势：

1. 高时间分辨率：MEG可以测量时间精度达到毫秒级别的大脑活动。这使得MEG能够捕捉到大脑中快速发生的神经元活动。

2. 功能性测量：MEG测量的是大脑的实时活动，而不仅仅是结构。这使得MEG能够捕捉到大脑在完成特定任务时的活动。

3. 无创性：与其他一些高时间分辨率的功能性神经影像技术相比，MEG是在体外进行的无创伤探测。

展望

未来，随着脑磁图技术的发展和普及，也随着更多关于AD+脑磁图的研究开展，脑磁图将以其超高的时间分辨率和空间分辨率优势，在AD的早期诊断，疾病进展，生物标志物发现，药物疗效评估等领域中发挥不可替代作用，为AD的早期诊断和精准治疗提供新的可能。

参考文献：

[1] WHO. Global action plan on the public health response to dementia 2017–2025 (WHO, 2017).

[2] Tzioras, M., McGeachan, R. I., Durrant, C. S., & Spires-Jones, T. L. (2023). Synaptic degeneration in Alzheimer disease. Nature Reviews Neurology, 19(1), 19-38.

[3] Rafii, M. S., & Aisen, P. S. (2023). Detection and treatment of Alzheimer’s disease in its preclinical stage. Nature Aging, 3(5), 520-531.

[4] What is Magnetoencephalography (MEG)? | I-LABS (uw.edu)

[5] Magnetoencephalography (MEG): What It Is, Purpose & Uses (clevelandclinic.org)

[6] Wiesman, A. I., Murman, D. L., Losh, R. A., Schantell, M., Christopher-Hayes, N. J., Johnson, H. J., ... & Wilson, T. W. (2022). Spatially resolved neural slowing predicts impairment and amyloid burden in Alzheimer’s disease. Brain, 145(6), 2177-2189.

[7] Schoonhoven, D. N., Coomans, E. M., Millán, A. P., van Nifterick, A. M., Visser, D., Ossenkoppele, R., ... & Gouw, A. A. (2023). Tau protein spreads through functionally connected neurons in Alzheimer’s disease: a combined MEG/PET study. Brain, awad189.

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