ESMO2023|胃肠道肿瘤领域重磅研究成果抢先看

在即将开幕的2023年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）大会上，胃肠道肿瘤成为了备受关注的焦点。作为全球最大规模的肿瘤学术盛会之一，ESMO大会汇聚了来自世界各地的顶级专家和研究人员，他们共同分享了最新的研究成果和医疗进展。今年的ESMO大会上，胃肠道肿瘤领域的研究不仅呈现出丰富多样的内容，更引发了业界的广泛关注。诸如结直肠癌、胃癌、食管癌等常见胃肠道肿瘤的治疗策略、预防措施以及基因变异对药物疗效的影响等议题都得到了深入研究和讨论。在本文中，我们将梳理并分享ESMO大会上一些重磅的胃肠道肿瘤研究，带您一同了解最新的进展和突破。请您紧跟研究者的脚步，一起探索这些引人注目的研究成果。

结直肠癌

LBA10 

索托拉西布联合帕尼单抗与标准治疗治疗化疗难治性KRAS g12c突变转移性结直肠癌(mCRC)的比较:CodeBreak 300-3期研究

背景

报告了在化疗难治性KRAS g12c突变mCRC患者(pts)中，sotorasib (soto) (krasg12c抑制剂)联合帕尼单抗(pani)(抗egfr抗体)与标准治疗(SOC)的第一个3期主要结果。

方法

在CodeBreaK 300 (NCT05198934)全球开放标签研究中，160例化疗难治性KRAS g12c突变的mCRC患者被1∶1∶1随机分组，接受每日soto960 mg +静脉注射6 mg/kg pani (soto960+pani;53例)，soto240 mg/ d +pani 6 mg/kg IV (soto240+pani, n=53)，或研究者选择的TAS-102或瑞戈非尼(n=54)。主要终点是根据RECIST 1.1，通过盲法独立集中审核(BICR)确定的无进展生存期(PFS)。关键次要终点包括ORR、DRR和DCR。

结果

本研究达到了主要终点。soto+pani两组的PFS均显著优于SOC组:soto960+pani HR=0.49 (95% CI: 0.30, 0.80;p=0.006)， soto240+pani HR=0.58 (95% CI: 0.36, 0.93;p = 0.03)。次要疗效终点见表。OS在数据截止时还不成熟。发生于≥5%患者的≥3级trae为soto960+pani组的痤疮样皮炎(11.3%)、低镁血症(5.7%)和皮疹(5.7%);soto240+pani组低镁血症(7.5%)、腹泻(5.7%);SOC与中性粒细胞减少(23.5%)、贫血(5.9%)和高血压(5.9%)有关。无致死性trae发生。

结论

在krasg12c抑制剂+抗egfr抗体治疗化疗难治性mCRC的第一项3期研究中，研究者达到了主要终点，并且两种剂量的soto+pani均显示出优于SOC的PFS。Soto960+pani在PFS和关键次要终点(ORR、DCR、DOR)方面显示出有临床意义的获益，并且患者可耐受，≥3级trae的发生率低于SOC。

LBA29

结直肠癌标准辅助治疗后服用阿司匹林(ASCOLT):一项国际性、3期、随机、安慰剂对照试验

背景

阿司匹林是一种价格低廉、在全球范围内易于获得的治疗方法，有可能成为完成标准初始治疗后预防结直肠癌(CRC)复发的有效辅助治疗。这项具有里程碑意义的研究完全在CRC发病率不断上升的亚太地区开展，是第一项报告阿司匹林在CRC二级预防中的活性的国际性3期双盲安慰剂对照试验(NCT 00565708)。

方法

Dukes C型和高危Dukes B型CRC患者在手术和完成标准辅助治疗(包括3个月以上的化疗)后被随机分配接受阿司匹林每日200mg或安慰剂治疗3年，并接受5年以上随访。主要终点是无病生存期(DFS)。主要分析采用分层Cox模型，患者开始接受研究治疗(改良意向治疗[modified intention to treat, mITT])，所有事件持续至2023年3月31日。次要终点包括结肠癌组的总生存期(OS)和无病生存期。转化型生物标志物研究正在进行中。

结果

2009年2月25日至2021年3月31日，来自10个亚太国家66个中心的1,587名参与者被随机分组，其中1,550名被纳入mITT分析:阿司匹林组791名，安慰剂组759名。其中男性897人;271例Dukes B型结肠癌、769例Dukes C型结肠癌和510例直肠癌。阿司匹林组和安慰剂组的5年无病生存率分别为77% (95% CI 74-80%)和75% (95% CI 71-78%)，估计风险比(HR)为0.91 (95% CI 0.73-1.13, p=0.38)。总生存率显示，阿司匹林组的HR为0.75 (95% CI 0.53-1.07, p=0.11)。在结肠癌组中，DFS的HR为0.86 (95% CI 0.66 - 1.13, p=0.28)。两组的不良事件均较低，阿司匹林耐受性良好。

结论

研究者的研究未显示阿司匹林治疗作为结直肠癌患者的额外辅助治疗有显著的DFS或OS获益。尽管如此，结果仍然符合对全球人群而言较为温和但仍有价值的益处，目前仍在等待正在进行的研究的结果。对ASCOLT和其他试验中预测可从阿司匹林获益的特殊亚群进行分析可能也至关重要。

胃癌和食管结合部癌

LBA73

durvalumab联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛(FLOT)治疗可切除胃癌和胃食管结合部癌(GC/GEJC)的病理完全缓解(pCR):全球III期MATTERHORN研究的中期结果

背景

全球性、3期、随机、双盲、安慰剂(P)对照MATTERHORN研究(NCT04592913)在可切除的GC/GEJC参与者(pts)中评估了围手术期durvalumab (D)联合FLOT。本文报告了预先计划的期中分析(IA)的结果。

方法

可切除(T2 N0-3 M0/T0-4 N1-3 M0) GC/GEJC以1:1的比例随机分配至D 1,500 mg或P每4周1次(Q4W)，第1天和第15天FLOT Q2W，第1天和第15天(D或P各2剂，术前和术后FLOT各4剂)，之后D 1,500 mg或P第1天Q4W，继续10个周期。在所有随机分组的患者接受或被排除手术后进行IA。通过集中审核(Modified Ryan)评估pCR率(α=0.1%[双侧])的优效性。研究者还评估了手术和安全性结局。

结果

每个治疗组随机分配474名患者。两组的基线特征平衡。亚洲各占19%。大部分患者为GC(68%)、cT3 (66%;cT4期占25%)，cLN+期占70%。与P相比，FLOT中加入D可显著改善pCR (19% vs 7%;Δ12%;优势比[OR]， 3.08;术中,0.00001;表)。联合pCR/接近完全病理缓解(pnCR)率在D组为27%，P组为14%。手术率和R0切除率(在接受手术的患者中)在D组(分别为87%和86%)和P组(分别为84%和86%)相似。降期后，D期患者的生存率高于P期患者(pT0, 21% vs 10%;pN0: 47%比33%;由中央审查)。D和P的中位暴露量相似。两组的不良事件发生率相似(表)。

结论

在围手术期FLOT治疗的基础上加用durvalumab可显著提高可切除GC/GEJC患者的pCR，且安全性可耐受。MATTERHORN研究的主要终点无事件生存期仍在进行中。

1511O

帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2+转移性胃或胃食管结合部(mG/GEJ)腺癌:III期、随机、双盲、安慰剂对照KEYNOTE-811研究的生存结果

背景

在之前KEYNOTE-811 3期研究的分析中，帕博利珠单抗(pembro)/曲妥珠单抗+化疗(chemo)与安慰剂(pbo)/曲妥珠单抗+化疗相比，前264例患者的ORR分别为74%和52%。这些数据促使FDA批准了用于HER2+ mG/GEJ腺癌的一线治疗药物pembro/曲妥珠单抗和化疗。研究者给出了预设的PFS期中分析结果。

方法

年龄≥18岁、未经治疗、不可切除、HER2+ mG/GEJ腺癌(不论PD-L1状态如何)的患者(患者)被以1∶1的比例随机分组，分别接受pembro 200 mG IV Q3W或pbo IV Q3W +化疗(5-FU +顺铂[FP]或卡培他滨+奥沙利铂[CAPOX]和曲妥珠单抗[SOC])。根据地区、PD-L1状态和化疗选择对随机化进行分层。治疗持续≤2年或直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。双主要终点是PFS (RECIST v1.1, BICR)或OS。本次期中分析的数据截止日期为2022年5月25日。根据DSMC, OS评估正在进行中。

结果

在数据截止时，698例患者被随机分组(350例接受pembro + SOC;348到pbo + SOC)。中位随访28.4个月。所有患者中，pembro + SOC与pbo + SOC相比显著改善了PFS(中位10.0个月对8.1个月;HR0.72;95% ci 0.60 ~ 0.87;p = 0.0002)。在PD-L1 CPS≥1分的患者中，中位PFS分别为10.8个月和7.2个月(风险比0.70;95% ci, 0.58 ~ 0.85)。24个月PFS率分别为27%和13%。在数据截止时，所需的OS事件已经发生了75%。OS后续工作正在进行中。pembro + SOC组和pbo + SOC组的ORR分别为72.6%和59.8%(73.2%和58.4% [PD-L1 CPS≥1]);DOR中位数(范围)为11.2个月(1.1+至40.1+)vs 9.0个月(1.4+至38.3+)。缓解持续时间≥24个月的患者比例分别为31%和19%。≥3级药物相关AE发生率分别为58%和51%。5级药物相关不良反应分别为4例(1.1%)和3例(0.9%)。

结论

在不可切除的HER2+ mG/GEJ腺癌患者中，尤其是在PD-L1 CPS≥1的患者中，与pbo +曲妥珠单抗和化疗相比，pbo +曲妥珠单抗和化疗一线治疗提供了更好的PFS，改善了ORR，并且达到了持久缓解。这些疗效和安全性数据继续支持该方案在一线治疗中的应用。

LBA77

5-氟尿嘧啶和奥沙利铂联合或不联合多西他赛一线治疗HER2阴性的局部晚期(LA)不可切除或转移性胃或胃食管结合部(GEJ)腺癌(GASTFOX-PRODIGE 51): FFCD资助的一项随机3期试验

背景

围手术期FLOT三联化疗方案是局限性胃腺癌和GEJ腺癌的标准治疗。研究者探讨了改良FLOT (mFLOT=TFOX方案)与FOLFOX方案在晚期疾病患者中的优越性。

方法

GASTFOX 3期研究比较了FOLFOX和mFLOT/TFOX方案(FOLFOX +多西他赛50 mg/m2，每2周1次)一线治疗her2阴性、LA不可切除或转移性胃腺癌或GEJ腺癌、病变可测量、ECOG PS评分为0或1分、有足够的器官功能并且多西他赛naïve的患者。主要终点为PFS。次要终点包括OS、ORR、安全性和生活质量(QoL)。对于生存结局，采用Cox比例风险模型计算HR及其95% CI。对于非ph患者，采用限制平均生存时间(RMST)评价治疗效果。

结果

2016年12月至2022年12月，507例患者按1∶1的比例被随机分配接受FOLFOX (n=253)或mFLOT/TFOX (n=254)治疗。两组的基线特征相似(总体:男性，78%;中位年龄64岁;Ps 1为57%;GEJ, 56%;既往(新)辅助治疗，6%)。中位随访时间(F/U) 42.8个月。与FOLFOX相比，mFLOT/TFOX治疗患者的PFS显著改善(中位数:7.59对5.98个月，非ph / RMST在12个月F/U: 7.5对6.6个月，p=0.007)。mFLOT/TFOX方案也显著改善了OS(中位OS分别为15.08个月和12.65个月;HR 0.82 [0.68 ~ 0.99]， p=0.048)。ORR也有利于mFLOT/TFOX (66.0 vs 56.7%， p=0.038)。mFLOT/TFOX和FOLFOX最常见的≥3级TRAE分别为神经病变(31.7 vs 19.7%)、腹泻(14.5 vs 6.4%)和中性粒细胞减少(26.1 vs 18.1%)。生活质量恶化的中位时间(>EORTC QLQC30评分下降5分)的患者接受mFLOT/TFOX治疗的时间更长(17.0对13.7个月;HR 0.75 [0.59-0.94]， p=0.015)。

结论

FOLFOX方案联合多西他赛一线治疗晚期HER2阴性胃腺癌或GEJ腺癌可显著改善患者的PFS、OS和ORR。对于符合三联方案的患者，mFLOT/TFOX可作为一种新的治疗选择。

胰腺癌

1616O

白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨与改良FOLFIRINOX或S-IROX治疗转移性或复发性胰腺癌的比较(JCOG1611, GENERATE):一项多中心、随机、开放标签、三组、2 / 3期试验

背景

对于体能状态良好的转移性胰腺癌患者，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨和改良FOLFIRINOX均被推荐作为一线治疗。S-IROX (S-1、伊立替康和奥沙利铂)在该人群的ⅰb期研究中显示出活性。因此，研究者的目的是直接比较这三种方案的疗效和安全性。

方法

这项多中心、随机、开放标签的2 / 3期试验在日本的45个中心进行。患者纳入标准为年龄20 ~ 75岁，美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1分，并且经病理学证实为转移性或复发性胰腺癌。患者被随机分组(1∶1∶1)，分别接受白蛋白结合型紫杉醇(125 mg/m2) +吉西他滨(1,000 mg/m2)(每4周1次，第1、8、15日用药)、改良FOLFIRINOX(奥沙利铂85 mg/m2、伊立替康150 mg/m2、l-亚叶酸钙200 mg/m2和氟尿嘧啶2,400 mg/m2(每2周1次，第1 ~ 3日用药)或S-IROX(奥沙利铂85 mg/m2、伊立替康150 mg/m2和S-1 80 mg/m2，第1 ~ 7日用药，每2周1次)。3期研究的主要终点是总生存期。

结果

从2019年4月至2023年3月，研究者纳入了527例患者，在计划于2023年3月进行的期中分析中，426例患者接受了分析。白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨组的中位总生存期为17.1个月，改良FOLFIRINOX组为14.0个月(风险比1.31,95% CI 0.97 ~ 1.77)， S-IROX组为13.6个月(风险比1.35,95% CI 1.00 ~ 1.82)。改良FOLFIRINOX组和S-IROX组在最终分析时达到优效性的预测概率分别为0.73%和0.48%。因此，本研究因无效而终止。最常见的3 ~ 4级非血液学毒性厌食在改良FOLFIRINOX组(23.3%)和S-IROX组(27.5%)中发生率高于白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨组(5.0%)。

结论

与改良FOLFIRINOX或S-IROX相比，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨被推荐作为转移性或复发性胰腺癌患者的一线治疗。

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