通过MAML2基因融合检测案例，了解黏液表皮样癌

黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma，MEC）是由黏液细胞、中间细胞和表皮样细胞构成的恶性涎腺上皮性肿瘤，约占涎腺上皮性肿瘤的10%，恶性上皮性肿瘤的30%。MEC可发生于任何年龄，以30-50岁居多，平均年龄45岁，女性多于男性。根据国外新研究数据[1]，超过一半（64%）的MEC发生在腮腺，为最常发的部位，其他还包括颈部局部淋巴结（14%）、颌下腺（7%）、肺部（3%）和眼内眦（3%），以及来自上颚、下颌、肩部、鼻窦、口底、外耳道和胸膜积液的单个标本（≈1%）（图1），另外，也有报道称，乳腺肿瘤中，黏液表皮样癌占比为0.2%-0.3%[2]。

图1. 黏液表皮样癌发生部位占比

近期我司为一位临床诊断为“疑似腮腺黏液表皮样癌”的患者检出MAML2基因融合，辅助临床鉴别病理亚型，合理诊治。

案 例

患者信息：女、45岁

临床诊断：（腮部）疑似黏液表皮样癌

送检样本：石蜡防脱切片

检测项目：MAML2基因重排（FISH法）

图2. 患者FISH检测MAML2重排报告

本案例为一位45岁女性患者，临床诊断与MEC发病特征一致。检测前，临床就诊断为疑似黏液表皮样癌，所以选择MAML2重排检测，辅助亚型确认，指导后续治疗。通过我司提供的荧光原位杂交（FISH）金标准检测检出MAML2重排阳性（图2），辅助临床确诊黏液表皮样癌，指导临床更加明确了诊治方向。

就此案例而言，不但加深了通过基因检测来确认肿瘤亚型评估的重要性，同时由于黏液表皮样癌确实属于少见癌种，我们也感觉有必要对MAML2基因融合以及黏液表皮样癌做出更多的科普介绍，所以准备了几个常见问题，逐一解答，以帮助更多的MEC患者！

1. 黏液表皮样癌为什么要做MAML2重排检测？

MEC病理学分类属于恶性涎腺肿瘤，而涎腺肿瘤在2022版WHO分类指南中包含将近30种亚型，不同亚型的涎腺肿瘤发生率都比较低，形态学特征常有重叠，经常存在亚型诊断困难（图3）。MEC易与其他肿瘤相混淆，需要与鳞癌、坏死性涎腺化生、囊腺癌等相鉴别，避免误诊，尤其是低分化的MEC易与鳞癌表征相似，但MEC中一般无角化，黏液染色显示肿瘤中黏液细胞可有助于诊断。

随着分子学研究的发掘，MAML2基因融合在MEC中的发生率为40%-90%不等，但几乎很少见于其他涎腺肿瘤的亚型，所以MAML2基因重排可以作为MEC重要的分子辅助诊断标志物[3]。目前，CSCO头颈部肿瘤诊疗指南也推荐FISH方法学检测MAML2基因重排以确定黏液表皮样癌亚型（图4），这尤为重要！

图3. 涎腺肿瘤具体亚型

图4. CSCO指南推荐MAML2检测

2. MAML2重排黏液表皮样癌有哪些融合亚型和病理特征？

研究表明，超过一半的MEC出现染色体易位t(11；19) (q21；p13)，导致11号染色体的MAML2基因第2-5号外显子断裂重排，并与19号染色体上的CRTC1外显子1融合，形成CRTC1-MAML2融合基因（图5）。约5%的MEC存在染色体易位t (11；15) (q21；q26)，形成CRTC3-MAML2融合基因[4-5]。

图5. CRTC1-MAML2融合基因示意图

在低级别或者中级别的MEC中，MAML2基因融合的发生率较高，而高级别的MEC中很少见到MAML2基因融合，少数的高级别MEC病例中存在EWSR1-POU5F1融合基因以及多个基因失衡，也导致频繁的肿瘤复发和转移现象。所以在分子指导的预后水平上，MAML2基因融合也是MEC患者预后良好的标志物。

研究表明，MAML2基因重排阳性的MEC患者与阴性病例相比，表现出良好的病理特征（图6）：如患者年龄较轻，肿瘤较小，淋巴结转移率、临床分期、组织学分级均较低，总生存期和无瘤生存期较长[6]。

图6. 黏液表皮样癌中MAML融合伴的临床病理表现

3. 黏液表皮样癌还需关注哪些治疗指标？

MEC最常见的发病部位是腮腺，属于唾液腺肿瘤，手术切除仍是治疗的首选治疗方案，但如果手术切除不完整，存在残留，导致术后复发或远处转移。虽然MAML2基因融合常发于黏液表皮样癌且是其分子标志物，但它的靶向治疗药物尚未明确。参照NCCN唾液腺肿瘤指南（图7），MEC治疗方案的选择因不同患者的疾病特征而异，应结合患者具体病情，依据术后病理、分级、区域淋巴结及远处转移情况选择放疗、辅助放疗或全身治疗。

全身治疗通常包含铂基础的化疗，另外，需关注雄激素受体阳性（AR+）患者的激素治疗：阿比特龙，亮丙瑞林等；基因变异指导的靶向治疗：NTRK融合（拉罗替尼、恩曲替尼）、RET融合（塞普替尼）、BRAF V600E（达拉非尼/曲美替尼）、HER2扩增（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗）等；免疫治疗：微卫星不稳定性（MSI）、错配修复蛋白表达缺陷（dMMR）和肿瘤突变负荷（TMB）指导帕博利珠单抗等。

图7. NCCN指南唾液腺肿瘤系统治疗方案

在黏液表皮样癌一些分子突变和潜在靶向治疗药物指导上，佐治亚癌症中心近期在World J Oncol.期刊发表了综述介绍[7]，提供了临床疗效证据（图8）。例如，ERBB2（HER2）在MEC中扩增/过表达时，与HER2阴性的患者相比，死亡风险增加。在Agulnik等人的II期研究中，两例HER2阳性的MEC患者使用拉帕替尼均获得超过6个月的疾病稳定。

图8. 佐治亚癌症中心研究结论

4. 肺黏液表皮样癌如何关注患者预后评估？

据统计，起源于气管及支气管浆液腺和黏液腺的肺黏液表皮样癌（PMEC）约占肺癌的0.1%—0.2%。复旦大学附属肿瘤医院病理科的回顾性数据显示[8]，在2017—2020年确诊的原发性46例PMEC中，FISH法检测MAML2基因重排的阳性率为80.4%，且多发于低级别PMEC（91.7%，33/36）。《肺癌小活检标本病理诊断规范专家共识》指出[9]，肺原发的黏液表皮样癌、腺样囊性癌等涎腺型肿瘤常表达的p63、p40、CK5/6，与肺鳞状细胞癌存在交叉，应注意避免误诊。此外，分子检测已成为肺涎腺型肿瘤诊断的重要手段，对于形态学诊断存在困难的病例应注意节约组织标本，留存足够的标本采用分子检测（MAML2或MYB融合基因）有助于诊断（图9）。

图9. 摘自《肺癌小活检标本病理诊断规范专家共识》

PMEC的肿瘤分化程度显著影响后续治疗方案。中山大学肿瘤防治中心有研究总结[10]，低级别MEC病灶多出现在肺中央，淋巴结转移罕见。而高级别MEC病灶多出现在肺周围，通常边界不清，坏死比例更高，预后差，通常也表现出常见肺癌的表征，如胸膜浸润、淋巴结病变，甚至远处转移。

在治疗和预后上，该研究纳入的17例患者中（图10），16例行手术切除伴淋巴结清扫，1例患者拒绝治疗，失访。16例患者中有6例接受辅助化疗，1例术后失访，其余15例术后常规随访5-89个月（平均30.6个月）。发现低级别MEC患者在完全切除后无复发或转移；所有患者均存活至随访结束。6例高级别MEC患者中有5例为复发或转移。1例确诊时胸膜浸润，术后7个月死亡；1例淋巴患者术后5个月淋巴结受累死亡；2例随访中复发，只有1名患者在随访结束前没有复发。

因此，通常病理诊断为高分化（低级别）黏液表皮样癌的恶性程度低，手术切除后预后较好，而低分化（高级别）MEC患者的治疗往往需要更加复杂的治疗方案。

图10. 中山大学研究中17例患者的临床信息

另外，浙江大学医学院附属第二医院的最新综述也总结道[11]，在肺MEC的预后上，患者年龄≥50-60岁、肿瘤大小≥75px、病理分化差、Ki-67标记指数≥10%、SUVmax> 6.5、HER2高表达/扩增、PD-L1阳性、淋巴结转移、远处转移等临床特征均与预后不良相关，并得到了后续多篇相关文献数据的验证（图11）[12-13]。

图11. PMEC患者不同临床特征影响生存期[12-13]

5. 肺黏液表皮样癌可以考虑EGFR-TKI治疗吗？

在PMEC中，L861Q是EGFR基因最常见的突变，约占25%（5/20）[14]，提示EGFR-TKI可能是EGFR阳性PMEC患者的靶向治疗方案。然而，早在2008年就有研究报道了MAML2融合的PMEC患者，虽然患者EGFR表达正常也没有基因突变，对吉非替尼仍有一定的反应，后续也有多篇吉非替尼和厄洛替尼治疗MAML2融合PMEC案例被陆续报道，提示对EGFR阴性的PMEC有效率较高[15-16]。

2015年，郑州大学附属肿瘤医院有案例报道[17]，一名10岁男童因发育迟缓、咳嗽、间歇性发热等症状入院，支气管镜发现右侧支气管肿物阻塞气道，病理显示为IIIA期低级别PMEC伴淋巴结转移，基因检测显示EGFR、ALK、KRAS等驱动突变均为阴性。临床评估患者手术及放化疗方案都不合适，参考既往的研究结论，给患者制定吉非替尼成人半剂量靶向治疗方案。患者服用吉非替尼18天后，胸部CT扫描显示肿瘤消失，右侧支气管重建术显示阻塞缓解，同时体重增加5公斤（图12）。术后1个月的胸部CT扫描显示肿瘤未复发，根据RECIST评估为肿瘤完全缓解（CR）。患者术后随访22个月（至2015年3月28日），肿瘤均未复发。案例表明吉非替尼在EGFR野生型的PMEC患者中具有抗肿瘤活性，并且低剂量在儿童中安全性可控。

图12. 患者使用吉非替尼的疗效

针对这种“靶向药物吉非替尼治疗EGFR野生型PMEC患者”的意料之外，有研究通过体外细胞系的研究[18]，阐述了内在机制关系，这可能与CRTC1-MAML2上调EGFR配体双调蛋白（EGFR-AREG）水平有关。AREG为EGFR蛋白的配体，PMEC细胞系由于存在MAML2融合导致AREG表达并磷酸化表达EGFR。因此，抗体阻断AREG-EGFR结合或干扰EGFR激活的TKI药物就可用于CRTC1-MAML2融合阳性PMEC治疗。但值得说明的是，像这种EGFR-TKI治疗PMEC患者，暂未经多中心、大型临床研究证实，目前的一些个案报道及机理研究可以为临床诊疗提供参考。

参考文献：

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