中国辅助生殖市场需求旺盛、辅助生殖药物进口替代加速推进

人口问题一直以来是“国之大者”，但自2016年以来，我国“低生育率陷阱”隐现（图1）。其中，育龄人群的生殖健康状况与生育率息息相关1。数据显示，我国不孕不育发生率逐年升高，目前已高达18%1-4！究其原因，一方面，社会、环境、心理、医疗等因素造成精子质量/数量下降、妇科疾病高发1；另一方面，中国育龄妇女高龄化严重，生育能力下降3,5；再加上，现阶段国家鼓励生育和女性追求个人价值并存，导致育龄期的高龄女性生育需求增加。最终，我们不得不面对“想生不能生”、“想生生不好”的严峻形势。如何破局？

图1. 中国近20年人口普查结果。

（1）辅助生殖已成为不孕不育、优生优育的主要手段

截至2022年12月，我国经批准开展人类辅助生殖技术（ART）的医疗机构共有559家，其中，获批植入前胚胎遗传学诊断技术（PGT/PGD）的有75家。2019年我国ART服务周期数达到37万，“试管婴儿”和人工授精周期数分别为28.8万和7.8万6。显然“试管婴儿”已成为不孕不育、优生优育的主要手段（图2），但其总体活产率却仅有40%（人工授精周期的总体活产率为11%）6，至少需要2～3个周期才能实现做父母的愿望，费用高昂3。其中，药物费用占整个治疗费用的34%4，主要应用于控制性卵巢刺激和黄体支持阶段4,7。

图2. 第一代和第二代“试管婴儿”是主要的ART方法4,6

（2）辅助生殖药物头部企业难以超越，国产替代道阻且长

“试管婴儿”治疗周期对于患者而言，是一个集身体、精神、经济压力于一体的艰辛过程，医、政、研、企正在为尽可能减轻患者各方面压力，同时提高患者抱婴率不懈奋斗。就医药企业而言，药物研发从未止步，辅助生殖赛道内“一浪更比一浪高”。

辅助生殖涉及到的药物分为四类，分别是降调节药物、促排卵药物、诱发排卵（扳机）药物和黄体支持药物。目前，这些药物主要依赖进口，默克雪兰诺是一大巨头，占了50%的市场份额7，而且其产品种类齐全，个个都是“精锐”，如降调节的思则凯、促排的果纳芬、扳机的艾泽、黄体支持雪诺酮，本土企业不太容易超越（表1）。不过，目前国内已有多家企业布局生殖领域用药，尤其是金赛药业和丽珠集团（图3），对辅助生殖药物全流程布局，前景可期。

表1. 部分辅助生殖药物概览

图3. 本土药企在辅助生殖领域布局，为实现进口替代而努力

（3）辅助生殖药物研发进展盘点

①  促排卵药物：个体化、简便化用药或成为未来主流

来自辉凌医药的贺可唯（Rekovelle®）是一种重组促卵泡激素，是首个基于女性血清AMH水平及体重制定个体化给药方案的rFSH药物，该药物在国外已上市，且于2021年2月8日在国内递交上市申请。据悉，已完成两项国内III期试验（NCT03296527，NCT03296527），结果显示，个体化给药方案既能保证有效性又可降低卵巢过度刺激综合征风险8,9。未来贺可唯在中国获批，或可撼动果纳芬的“王者”地位。

一般而言，促排药物需要每天注射，而长效促排卵药物依诺娃（Elonva®，欧加农）可大大减少注射次数。然而，依诺娃暂未在中国大陆上市。鉴于此，国内多家企业热情高涨，临床试验如火如荼地进行，竞争局势焦灼（表2）。

表2. 国内多家企业布局长效促排卵针，竞争激烈

②  降调节药物：由注射剂型向口服剂型转变

用于辅助生殖的GnRH激动剂（如曲普瑞林）和GnRH拮抗剂（如西曲瑞克），均是蛋白制剂，需要注射，患者体验感差。在妇科、男科等领域使用的小分子抑制剂（口服药物，如Elagolix和Relugolix）是否可以用于辅助生殖？

Relugolix已在辅助生殖领域进行了探索，试验结果显示，Relugolix的有效性不劣于西曲瑞克10,11，因此GnRH拮抗剂口服剂型用于辅助生殖具有很大的可行性。

从Relugolix发布的结果看，恒瑞医药和葆正医药正在研发的GnRH拮抗剂口服剂型很大程度上可取得令人振奋的试验结果，GnRH拮抗剂口服剂型获批辅助生殖适应症又近了一步（表3）。

表3. 国内GnRH拮抗剂口服剂型研发现状

③黄体支持药物：金赛药业斩获国内首仿的水溶性黄体酮

用于黄体支持的黄体酮剂型分为肌肉注射、口服和阴道用药。黄体酮溶于油性溶剂，不易推注，而且肌肉注射后，注射部位不良反应较大，如疼痛、硬结等，因此依从性差。水溶性黄体酮注射液为皮下注射，使用较方便，可用于不适于阴道给药的患者。

水溶性黄体酮注射液的原研药Lubion，用于黄体支持时需每天皮下注射给药，跟阴道用药效果相当。金赛药业于2023年3月获得CDE批准，成为国内首家生产水溶性黄体酮的企业。然而，由于该药物需要每天注射，因此，仍具有一定的改善空间。

目前，ART诊疗尚存繁琐耗时、“烧钱”等问题，使得不孕不育夫妇的求子之路仍显“泥泞”。对此，医药企业，尤其是本土企业，一直在行动，致力于稳步推进个体化、体验感良好、便捷药物的研发。医药企业每一款ART药物的上市，都将促进我国ART服务能力和服务质量的提升，为不孕不育夫妇燃起希望之光，增加他们抱婴回家的可能性！

预立医学，作为一家专业的医学服务供应商，配备辅助生殖医学团队，与医药企业医学、市场携手前行，提升药物知晓率和认可度，惠及更多患者，助力我国5000万不孕不育夫妇抱婴回家，享天伦之乐。

参考文献：

[1]冯婉冰崔琳琳. 中国生育率现状及影响因素. 医学信息 35, 161-164 (2022).

[2]Qiao, J. et al. A Lancet Commission on 70 years of women's reproductive, maternal, newborn, child, and adolescent health in China. Lancet 397, 2497-2536, doi:10.1016/S0140-6736(20)32708-2 (2021).

[3]任泽平. 中国辅助生殖研究报告2023. http://finance.sina.com.cn/cj/2023-02-28/doc-imyieiem8146136.shtml (2023).

[4]广发证券. 辅助生殖行业深度研究之：辅助生殖药物. https://max.book118.com/html/2019/0318/8050067037002013.shtm (2016).

[5]Gautam Nand Allahbadia, Baris Ata, Steven R. Lindheim, Bryan J. Woodward & Bhagavath, B. Textbook of Assisted Reproduction.  Chapter 3, 21-30 (2020).

[6]张孝东 et al. 中华医学会生殖医学分会:2019年辅助生殖技术数据报告. 生殖医学杂志, 031 (2022).

[7]刘静盈. 国发观点/辅助生殖行业研究, (2022).

[8]Qiao, J. et al. A randomised controlled trial to clinically validate follitropin delta in its individualised dosing regimen for ovarian stimulation in Asian IVF/ICSI patients. Human reproduction 36, 2452-2462, doi:10.1093/humrep/deab155 (2021).

[9]Yang, R. et al. Comparative clinical outcome following individualized follitropin delta dosing in Chinese women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization /intracytoplasmic sperm injection. Reproductive biology and endocrinology : RB&E 20, 147, doi:10.1186/s12958-022-01016-y (2022).

[10]Hamada, M. et al. A novel orally active gonadotropin-releasing hormone antagonist, relugolix, is a potential substitute for injectable GnRH antagonists in controlled ovarian stimulation in assisted reproductive technology. Reproductive medicine and biology 21, e12424, doi:10.1002/rmb2.12424 (2022).

[11]Komiya, S. et al. The novel oral gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist relugolix is a new option for controlled ovarian stimulation cycles. Reproductive medicine and biology 21, e12448, doi:10.1002/rmb2.12448 (2022).