神经综述：一氧化碳中毒迟发性脑病预测的研究进展

一氧化碳中毒（carbon monoxide poisoning，COP）是导致患者中毒性死亡的最常见原因之一，患者的早期症状包括头痛、神志不清和昏迷，严重者直接致死。约半数的COP幸存者留有神经系统后遗症，急性COP迟发性脑病（delay encephalopathy after acute CO poisoning，DEACMP）是最严重且常见的神经系统后遗症。DEACMP发病隐匿，大多数COP患者经假愈期后可出现认知损害、精神异常、基底节及锥体系损伤等症状。由于DEACMP的发病机制不清，治疗方法单一且预后不佳。因此早期预测DEACMP具有重要的临床意义，文中就DEACMP预测指标的研究进展进行综述。

01 COP患者的病史及临床表现

研究表明COP患者若年龄较大、或合并有冠心病、糖尿病及脑卒中病史，或存在共病情况可增加DEACMP的罹患风险。此外，一些特殊的临床表现与DEACMP呈一定关联性：Suzuki研究表明急性期无法行走的天数是DEACMP发生的预测因素，并且在8.5d的截点上具有高灵敏度和高特异度；Huang等发现CO暴露时间＞5h可作为DEACMP发生的预测因素，昏迷时间较长、缺乏瞳孔反射、初始神经查体异常均可能是DEACMP的预测因素。但由于DEACMP的诊断标准尚未明确，每例患者的中毒程度及个人因素的差异也可使预测出现误差，需要更完善的试验设计弥补这一缺陷。

02 高压氧干预效果评估

COP导致机体缺氧，高压氧治疗可使CO消除的周期缩短，增加机体血氧含量，恢复血管通透性，减轻脑水肿症状。Liao等通过回顾性研究发现，在COP后22.5h内行高压氧治疗的患者发生DEACMP的概率较小。但也有部分学者认为高压氧治疗弊大于利，Annane等研究表明高压氧并不能改善COP严重程度，并且昏迷的患者重复高压氧治疗较单纯一次治疗的效果更差。

03 神经科专项检查

3.1 脑电图（electroencephalogram，EEG）

EEG具有无创、时间分辨率高、操作简单、成本低可重复性强等优点，COP后EEG可敏感显示大脑皮质神经元异常放电。杜欢等研究证实EEG以δ波、θ波为主，α节律消失，提示DEACMP的发生率高。王明等研究发现，不论COP后临床表现轻重与否，EEG均可显现异常放电，且COP初期的EEG异常可作为DEACMP的预测因素。王传生等发现急性COP患者清醒后首次EEG检查结果对预测DEACMP的敏感度可高达100%，但特异度低。由于EEG的传统凝胶电极应用时间较长，使临床应用受限，对DEACMP预测的特异性研究还有待加强，可以联合影像学、精神评估量表或脑干诱发电位提高其特异性。

3.2 经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）

TCD的显著优势是无创性、可长期动态观察血流动力学变化、操作便捷和重复性强。用TCD检测COP患者大脑中动脉的平均血流速度变化率、搏动指数变化率、屏气指数、过度换气指数等，通过这些数值评估脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）。研究表明进展为DEACMP的COP患者的CVR存在不同程度的降低，说明COP后CVR下降的患者更易发生DEACMP。但随年龄的增长，部分老年患者的颅骨增厚可能影响TCD对DEACMP的预测。

3.3 脑干听觉诱发电位（brain-stem auditory evoked potential，BAEP）

BAEP反映脑干损伤极为敏感。穆俊林等研究发现：在DEACMP病例中，BAEP的IV-V波潜伏期及波峰间期均延长，I、II、III波的潜伏期延长，因此BAEP可作为DEACMP的预测因子。BAEP各波相对固定，峰间期稳定，不受意识状态和药物的影响，可在临床上广泛应用。

04 量表评估

4.1 中毒严重程度评分（Poison Severity Score，PSS）及序贯器官衰竭估计评分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）

PSS可根据临床症状对中毒严重程度进行分级，其优点是无需考虑毒物的潜在危险、体内毒物浓度，仅考虑中毒临床表现及体征。SOFA评分采用的变量具有持续性、客观性和可靠性，在临床上容易获取。不仅能同时考量多个系统的病变程度，还能判断单个器官功能障碍或衰竭程度，能在格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）基础上进一步对机体做出更全面的评估。COP后，机体代谢紊乱处于缺氧应激状态，除神经系统表现外还存在其他系统的问题，以上两个评分系统可迅速全面评估COP患者的生命体征。Cevik等研究发现PSS评分≥2分时，COP患者的结局进展到DEACMP或是死亡。Wang等研究也印证了这一观点，并发现当SOFA≥3级时，COP患者进展为DEACMP的可能性更大。

4.2 GCS评分

COP后中枢神经系统受损，GCS评分改变。Zhang等通过多中心研究证实了GCS是预测DEACMP的独立因素，并且现场的GCS评分较急诊更具可信度。Sert等研究表明GCS每降低1分，发生DEACMP的风险增加1.4倍。因此利用GCS评分可迅速筛查高危患者，避免延误病情。

4.3 综合评分系统

目前，较多学者研究预测DEACMP的独立影响因素，较少关注各个独立影响因素间的关系。因此需要一种经过验证的简单、准确的临床评分模型将各个重要的预测因子或有内部关联的预测因子联合起来，对患者早期神经认知损害的预后不良风险进行分层、预测DEACMP的发生。Kim等提出了一种名为COGAS的临床评分模型，即联合评估COP患者的肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平、高压氧治疗情况、GCS评分、年龄及休克的综合情况，COGAS模型操作简便、效率高，多个预测因子联合使用完善了单个预测因子的缺陷，临床实用性强。通过对1282例患者的研究证实了年龄＞50岁、GCS评分≤12分、休克、急诊科就诊时血清CK水平＞320U·L-1和未使用高压氧治疗是与较差结果显著相关的影响因素。所以COGAS评分可能有助于筛选DEACMP的患者。

05 影像学检查

5.1 计算机断层（computed tomography，CT）扫描

CT对脑出血和脑卒中等神经系统疾病的预后有重要价值。Du等用ROC曲线分析表明综合CT评分（各脑区病灶分布、异常密度、病变范围及病变严重程度评分）可能是DEACMP的预测指标。基底神经节区对缺血、缺氧事件敏感性高于脑内其他部位，且头颅CT上的灰质/白质比值（gray-matter-white matter ratio，GWR）可用于预测缺氧缺血性脑病患者的中枢神经系统不良预后。Wang等确定了CT上GWR-基底神经节值可以作为预测DEACMP的指标。但CT无法观察细胞层面受损情况，不能观察大脑的动态变化。并且在COP早期脑内异常病灶密度变化不明显，无法被CT检测到。

5.2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

MRI对炎症性脱髓鞘病变有较高的灵敏度，对神经损伤性疾病有一定的诊断价值。COP后可在MRI见到白质高信号和脱髓鞘改变。Nah等研究表明COP后2d内MRI显示白质高信号患者更易发生DEACMP。但Kim等认为单独MRI不足以预测DEACMP，需与其他因素联合预测：急诊科就诊GCS评分＜9分或肌钙蛋白1水平＞0.105ng·mL-1与MRI异常改变相结合对DEACMP预测的灵敏度更高。但是COP后导致的脑损伤随时间而改变，MRI具体变化趋势还有待研究。

5.3 MR扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）

DWI能在发病30min内观察到缺血组织的变化，对细胞性或血管性水肿的检测灵敏度高。COP导致脑神经元凋亡和免疫反应异常，引起缺血性脑损伤和脑水肿。Jeon等研究在DWI中发现急性脑损伤可以作为预测DEACMP的独立预测因素，该因素敏感度与特异度均高，并且在90%的急性脑损伤患者中，表观扩散系数图显示低信号强度呈细胞性水肿。有学者认为在DWI图像上脑白质与苍白球出现异常更易进展为DEACMP，但对生命体征不稳定的患者进行DWI检查有风险。

5.4 MR弥散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）

DKI是弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的直接扩展模型，且优于DTI，可反映生物组织复杂的微观结构。并且DKI相关指标能更早发现COP引起的大脑特定区域改变，可检测到COP急性阶段大脑微观结构的复杂性变化。Chou等通过DKI分析COP患者白质的纵向变化，发现白质病变的COP患者更易发生DEACMP，故COP后可通过DKI预测患者发生DEACMP的风险。

5.5 静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI，rs-fMRI）

rs-fMRI是一种非损伤性活体脑功能检测技术。数据扫描过程中被试者只要保持身心放松头脑清醒即可，适用于神经精神疾病患者。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）是rs-fMRI的常用分析方法，可反映大脑某特定区域自发神经功能活动的时间同步性。COP后机体处于慢性缺血、缺氧状态，脑白质脱髓鞘致大脑皮质传入信息减少，导致皮质-脑桥-小脑束传导障碍。Roalf等通过rs-fMRI发现DEACMP患者双侧小脑后叶、脑桥和基底节区的ReHo值明显降低，而扣带回后叶、双侧枕叶ReHo明显升高，ReHo值升高表明区域的协调性增强，该区域神经元为实现特定功能而发生适应性变化，代偿DEACMP带来的神经元损伤。因此，可以通过分析rs-fMRI发现患者脑功能变化进而对DEACMP做出预测。

06 血液指标

6.1 神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）

血清NSE水平可视为创伤性和缺氧性脑损伤等疾病损伤神经元的生物标志物及预测因子。Cha等研究表明血清NSE是DEACMP的早期预测指标，血清NSE水平越高，发展为DEACMP的概率越大；并且血清NSE还可作为一个附加参数与初始GCS评分共同预测DEACMP，增加其准确度。Nah等在此基础上连续测定血清NSE水平，发现48h血清NSE水平＞20.98ng·mL-1可作为DEACMP发生的独立预测因子。星形胶质细胞是脑内最丰富的细胞并参与DEACMP的免疫损伤机制，NSE特异性增高尚无法定量确定星形胶质细胞受损情况。

6.2 外周血细胞计数

最近整合2种或3种免疫炎症细胞的评分被亚临床和临床作为系统性炎症的指标：即全身免疫炎症指数（SII），SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。SII可预测脑卒中和心脏停搏后的神经系统并发症。SII炎症指标易获得、无侵入性。COP后机体处于应激状态，儿茶酚胺释放增加，刺激中性粒细胞数量增加并释放大量炎症介质，具有抗炎作用的淋巴细胞减少，对神经元造成不可逆损伤。Moon等研究发现在COP后12h内中性粒细胞和单核细胞计数较高，淋巴细胞计数较低，SII分值升高，提示发生DEACMP的可能性更大。因此SII是DEACMP的潜在预测指标。

6.3 CK

CK可以反映组织受损情况。研究表明由于COP后炎症因子的释放导致患者肌肉细胞损伤和意识丧失，患者长期姿势不变，血液中CK浓度显著升高。Lee等研究表明CK浓度＞1603U·L-1是高敏感度、高特异度的DEACMP独立预测指标。但是CK并不能直接反映患者的中毒程度，可能对轻微症状不敏感。

6.4 乳酸

血清乳酸浓度可作为重症患者组织灌注变化的指标。Jung等研究得出当COP患者血清乳酸水平＞5.7mmol·L-1罹患DEACMP风险更高。但是Pepe等持反对意见：初始血乳酸浓度与DEACMP的发生发展无关。并且目前临床上仅有初始血清乳酸的测定，并没有作连续性测定研究。

6.5 中枢神经特异性蛋白（S100β）

S100β可作为创伤性脑损伤等神经系统疾病的诊断预测标志物。COP引起的缺氧、缺血损伤激活明胶酶A和B，降解内皮细胞和基底膜间的连接蛋白，致血脑屏障受损，S100β进入外周血。Di等利用ROC曲线分析验证了血清S100β可预测DEACMP的发生（截断值为18.9pg·L-1）。并发现S100β与胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）联合评估，既能预测DEACMP的发生也能监测DEACMP病情变化。但是S100β在神经损伤6h内比较稳定，需要把握检测时间并提高其稳定性和敏感度。

6.6 Netrin-1

Netrin-1具有抗炎和抗凋亡作用，血清Netrin-1水平是缺血性脑卒中和蛛网膜下腔出血后神经系统后遗症的预测标志物。Kokulu等发现血清Netrin-1是发生DEACMP的独立预测因子，COP患者血清Netrin-1水平＜432pg·mL-1发生DEACMP的风险是血清Netrin-1水平高于正常值的8倍，并且其敏感度和特异度均有参考价值。但是目前的研究仅限于初始测量值，未作连续监测的研究。

07 基因

流行病学研究发现，DEACMP发病率在相同年龄和性别患者中存在较大差异，推测环境和遗传因素可能与病情的发生发展有关。

富含亮氨酸重复序列和钙调蛋白同源结构域-1（leucine-rich repeats and calmodulin homologous domains-1，LRCH-1）是位于21号染色体的新型基因，LRCH-1通过与Cdc42竞争DOCK8结合位点抑制PKCα-DOCK8-Cdc42信号通路，通过介导T细胞迁移至中枢神经系统支持炎症和免疫反应。DEACMP是一种自身免疫应答性中枢神经系统失调疾病，其涉及的炎症因子及免疫反应形式与该过程不谋而合。Gu等研究表明LRCH-1基因的3个多态性位点（rs1539177、rs17068697、rs9534475）在相加和显性遗传模型下均与DEACMP发病风险增加相关。钙黏蛋白-2（N-cadherin，CDH-2）是一组细胞黏附分子。Liu等研究揭示了共显性和显性模型的rs1944294（CDH-2）多态性和共显性、显性和超显性模型的rs2513796（CDH-17）多态性与DEACMP风险增加相关。但目前研究的样本类型不具多样性，若能丰富样本类型则能进一步佐证此观点的准确性。

08 总结与展望

DEACMP的预测方法众多，以血液指标和影像技术较为成熟，神经专科相关检查因其可重复性强、动态监测病情等优势备受追捧，量表评估因其简便快捷被推测可作为急诊快速筛选高危患者的方法。但是，关于预测方法的研究还存在以下不足：①大多研究是单中心小样本的回顾性研究；②因DEACMP的诊断标准还不明确，不同研究判定DEACMP的标准不同，导致研究结果不同；③部分患者CO中毒的原因为自杀，意识已经受损，无法配合医务人员治疗使结果出现选择性偏倚；④由于不同患者CO中毒严重程度不同、干预时间、评估时间及随访时间长短不同，可能对研究结果产生影响。建议未来进行大样本多中心的前瞻性研究，统一诊断标准，完善纳入标准，验证研究结果的科学性。

中国临床神经科学  2023年8月第31卷第4期

作者：石雨 王宝军 陈超 许毛毛（内蒙古科技大学包头医学院 包头市中心医院神经内科）