Science Bulletin——复旦团队发现迟发性遗传性耳聋新机制

遗传性耳聋研究

耳聋是人类最常见的感官障碍之一，影响着4.66亿人口，约占全球人口的6.1%，包括3400万儿童。其中基因缺陷导致的遗传性耳聋约占 60%，涉及超过150个编码蛋白的基因差异性变异，临床表现多样。深入解析遗传性耳聋发生机制和病理生理过程，对于临床患者管理、遗传咨询、分子诊断以及创新治疗策略的研发具有重要意义。

11月2日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李文妍研究员、李华伟教授和中国科学院脑智卓越创新中心竺淑佳研究员合作在Science Bulletin期刊（IF:18.9）发表了题为：Novel heterozygous USH1C mutation impacts hair cell mechanotransduction and causes progressive hearing loss（USH1C新杂合突变影响耳蜗毛细胞机械电转导功能并导致渐进性听力损伤）的研究论文。本研究从一个迟发性显性遗传性耳聋的家系中发现并鉴定了USH1C基因的新杂合突变，利用分子生化、生物物理等技术，揭示该突变破坏了harmonin蛋白PDZ2结构域与tip link组分CDH23的相互作用，导致听觉机械传导通道复合物异常组装的致聋机制；进一步建立转基因动物模型，发现该突变导致小鼠细胞纤毛融合及机械-电传导活性降低，随年龄增长听阈逐渐提高，对噪音易感性增强。

USH1C是一个可导致非综合征型耳聋（DFNB18，MIM：602092）和Usher综合征（MIM：276904）的致病基因，其编码的harmonin蛋白是一种含有多个PDZ结构域的蛋白，对于耳蜗毛细胞和听觉发育至关重要。迄今，已报道70余个USH1C的致聋变异。然而，大多数导致听力损伤的USH1C遗传突变是遵循常染色体隐性遗传模式，其常染色体显性遗传导致的听力损伤报道很少，机制未明。该研究成果丰富了USH1C相关听力损失的遗传学理解，拓展了耳聋疾病的遗传诊断图谱，为减轻听力障碍提供了潜在的临床治疗靶点。

USH1C (c.701C>T；p.Pro234Leu)导致耳聋的分子机制模式图

研究团队

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院贾岩岩青年副研究员、贾高干博士生、郭荦副研究员和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心宋楠研究助理为论文共同第一作者，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李文妍研究员、李华伟教授和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究员为论文通讯作者。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授及其团队成员蒋罗颖博士生对本项研究做出了重要贡献。未来也将围绕USH1C基因突变导致的遗传性耳聋进行相关基因治疗研究。该研究获得了科技部科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金和中国博士后科学基金等项目支持。

供稿、供图丨耳鼻喉科 贾岩岩

编辑丨党委宣传部 曹显烨