全球首个干细胞外泌体鼻喷阿尔茨海默症临床试验，疗效优于市面药

根据瑞金医院王刚课题组在General Psychiatry最新公布的一项研究，证实同种异体人脂肪间充质干细胞来源的外泌体喷鼻治疗阿尔茨海默I/II期临床试验的安全性和有效性。

作者认为其疗效不低于或更优于现有市面的药物。

1.试验安排

研究团队通过相关入组及排除标准共筛选9名轻中度阿尔茨海默病患者，根据低、中、高剂量（2×10^8, 4×10^8, 8×10^8 particles）各分配到三个不同的治疗组。

该试验（ClinicalTrials.gov NCT04388982）于 2020 年 2022 月至 21 年 12 月进行，对每个受试者分别进行21天的筛选观察，12周（每周2次给药）干预以及48周随访。

在干预期间，受试者每周两次（总共 24 次治疗）通过鼻喷雾装置进行外泌体给药，外泌体（2×10^8, 4×10^8, 8×10^8 particles）在1ml生理盐水中稀释。

2.安全性评估

受试者血压及心率无明显异常（图2A-B），而且在干预期间均未发生过敏事件(图2C)。丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血尿素氮和血肌酐的浓度保持稳定并在正常范围内（图2D-G），表明受试者无与治疗相关的肝或肾功能损害。 

▲图2.安全性评估

3.疗效

通过ADAS-cog（阿尔茨海默病评估量表-认知部分）、MMSE（简易精神状态检查）、MoCA-B（蒙特利尔认知评估）认知检查量表证实，中等剂量治疗组受试者认知表现得到改善（图3A-C）。

通过NPI神经精神量表观察到，虽然中等剂量治疗组受试者的神经精神症状无改善（图3D），但照顾者因受试者的神经精神症状而导致的痛苦减少。

通过GDS老年抑郁量表观察到3组患者抑郁症评分无改善（图3E）。

通过ADCS-ADL,IADL日常生活活动量表提示，中等剂量治疗组受试者得到改善（图3F）。

基于以上结果，鼻内给药中等剂量组效果更好。

▲图3

4.随访期间的变化

神经心理学量表评分的变化

在干预治疗12周后，分别在第16、24、36和48周再次对患者进行量表随访。

在中等剂量组中，直至36周前ADAS-cog（阿尔茨海默病评估量表-认知部分）评分持续下降，而MMSE（简易精神状态检查）和MoCA-B（蒙特利尔认知评估）在随访期间保持相对稳定（图4A-C），表明中剂量组治疗可在治疗后6个月持续改善认知，且可持续约3个月。而低剂量组和高剂量组对患者的抑郁情况无改善（图4D-F）。

ADL活动评分与认知功能的变化趋势有一致性，ADCS-ADL、ADL和IADL量表亦均表明中剂量治疗可维持疗效达6个月（图4G-I）。

▲图4

AD病理学标志的变化

通过PET-MRI检查发现在治疗后1年，大脑淀粉样斑块（由β淀粉样蛋白异常沉积于脑神经元外构成的斑块结构，是阿尔茨海默病的典型病理特征）仍有增加，但在高剂量治疗组其中1个患者发现淀粉样沉积减少。

通过与基线对比，3个剂量组组间无明显差异（图5A）。

Tau蛋白沉积（神经元或胶质细胞内病理性tau蛋白异常聚集、沉积，是阿尔茨海默病的典型病理特征）在随访1年中无明显变化趋势（图5B）。

通过对比海马区体积，发现中等剂量治疗组缩小较少，但尚无统计学差异（图5C）。

▲图5

王刚教授团队的这项试验是首次尝试将间充质干细胞分泌的外泌体应用于AD的临床治疗。

结果表明：

①外泌体鼻腔给药是安全的；

②通过中等剂量（4×10^8 particles）外泌体治疗可减少海马区体积萎缩，改善认知功能，而且由于可能的后作用效应，在3个月的治疗期后，这种改善可以再维持6个月。

③中等剂量（4×10^8 particles）外泌体可以考虑被选择用于进一步的大规模多中心临床试验，且收集更加密切的影像学证据等。

④尽管认知功能没有改善，但在高剂量组(E007)的受试者中观察到淀粉样斑块负荷减少，这值得深入研究。

阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，是痴呆症的主要原因，也是老年人死亡的第五大原因。目前尚无有效的治愈手段。

外泌体是细胞在静息或应激状态下释放的细胞外囊泡，富含脂质、蛋白质和核酸。它们可以通过体液递送到远处区域，并通过3种途径被靶细胞吸收：膜融合、内吞和配体-受体介导的机制。

间充质干细胞衍生的外泌体（MSCs-Exos）携带和转移多种具有调节作用的功能分子，如蛋白质、DNA、脂质和RNA，可以改变细胞代谢。在MSCs-Exos的蛋白质组学表征中，已经鉴定了数百种蛋白质，其中一些是特异性细胞类型标记，另一些涉及外泌体与受体细胞结合和融合的调节，还发现了一些促进神经干细胞和其他细胞募集、增殖和分化的因子。此外，在MSCs-Exos中发现了广泛的miRNAs，它们可以控制与神经重塑、血管生成和神经发生有关的功能。考虑到这一点，MSCs-Exos的作用机理可能是促进阿尔茨海默病患者的神经可塑性，改善认知障碍和部分神经替代。

此外，MSCs-Exos还具有一些无与伦比的优势，包括低免疫原性、从商业上细胞系大量合成的可获得性、可穿越血脑屏障到达大脑的能力、在收集或分化中避免了侵入性以及储存简单等特性。因此，由MSCs-Exos为开发阿尔茨海默病缓解策略带来了新的希望。