深入了解三级淋巴结构及其在癌症免疫治疗中的潜在作用

三级淋巴结构（下文简称TLS），是一种在慢性炎症或免疫应答时在非淋巴组织中形成的淋巴组织结构。它们的形态和功能类似于正常的淋巴结，但与传统的淋巴结不同，它们不在身体的淋巴系统中自然形成，而是在非淋巴组织中产生，如肿瘤、感染部位、慢性炎症区域等。

TLS通常包括淋巴细胞、抗原呈递细胞和高内皮小静脉。它们的主要功能是在非淋巴组织中协助免疫应答，尤其是在应对慢性炎症或肿瘤时。TLS提供了一个平台，促使免疫细胞相互交流，协同工作，以增强免疫反应。

TLS在肿瘤微环境中尤为重要，因为它们可以促进抗肿瘤免疫反应。研究发现，存在TLS癌症患者，对免疫治疗有更强烈的响应，预后也会更好。因此，研究人员对TLS的形成和功能机制很感兴趣，希望能够利用这些结构来改善癌症治疗效果。

TLS的形成过程

慢性抗原刺激：TLS的形成通常始于组织内的长期抗原刺激，这可能是由于感染、炎症或癌症等因素引起的免疫反应。

免疫细胞聚集：在受到抗原刺激后，免疫细胞，如B细胞、T细胞、树突状细胞等，开始在受影响的组织中聚集。

组织结构形成：随着免疫细胞的聚集，TLS内部形成了B细胞区域和T细胞区域，类似于正常淋巴结的结构。此外，还包括了一些其它免疫细胞和基质细胞。

基质和血管网络：TLS还包括一种密集的基质网络，由滤泡网格细胞构成，以及高内皮小静脉，它们是淋巴细胞聚集和TLS形成的通道。

逐渐有组织：随着时间的推移，免疫细胞、基质细胞和细胞外基质组分逐渐积累和组织，最终形成一个功能齐全、有组织的淋巴组织，有助于局部的免疫反应。

细胞因子的作用

细胞因子对TLS的形成起到了重要作用，它们由不同的免疫细胞释放，影响了TLS的形成、成熟和位置。

白细胞介素7（IL-7）：IL-7在TLS的启动、生长和成熟阶段都发挥重要作用。在肿瘤微环境中，IL-7的主要来源是成纤维细胞，也可以由巨噬细胞和树突状细胞分泌。在TLS形成的启动阶段，IL-7激活了淋巴样组织细胞的主要生产者——LTi细胞，从而促进TLS的发展。

白细胞介素17（IL-17）：IL-17由非LTi细胞（如T细胞）分泌，促使基质细胞表达CXCL13和CCL19，进一步招募和维持FDC网络的结构。

白细胞介素6家族：IL-6、IL-11和抑瘤素-M在TLS的形成中起到促进作用，而IL-27则通过抑制Th17细胞（一群专门分泌白介素17的T细胞）来抑制TLS的发展。

（细胞因子在TLS形成中的作用）

总之，细胞因子在TLS的形成中扮演着调控作用，影响了多种细胞和生理过程，包括细胞迁移、分化和组织构建。了解这些细胞因子的作用和免疫细胞之间的相互作用，有助于深入了解TLS的功能，以及它对肿瘤微环境和癌症结果的影响。

肿瘤坏死因子的作用

一些免疫细胞（如Th17细胞、效应性CD8+T细胞、B细胞和M1型巨噬细胞）会产生大量肿瘤坏死因子，与TNFR1和TNFR2结合，使结缔组织细胞获得淋巴组织的潜能，诱导它们产生粘附分子和趋化因子，从而支持TLS的形成。

趋化因子的作用

趋化因子是一类特殊的分子，可以被不同类型的免疫细胞识别，并引导它们朝着特定的方向前进，以参与免疫反应。在TLS的形成和维护过程中，一些特定的趋化因子起着关键作用。比如，CXCL13主要吸引B细胞，帮助它们在TLS中集结和发挥作用。而CXCL12、CCL19和CCL21则主要吸引T细胞和树突状细胞，有助于形成TLS中的T细胞区域。

这些趋化因子和它们的受体之间的相互作用非常复杂，它们通常一起协同工作，以确保TLS能够有效地形成和运作。它们的功能类似于“信号标志”，指引免疫细胞在TLS内部移动，并确保它们能够在正确的地方相遇并执行其免疫任务。因此，趋化因子在TLS的形成和维护中扮演着不可或缺的角色。

此外，转化生长因子-beta、I型干扰素（IFNs）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、血管内皮生长因子（VEGFs）等都有助于淋巴结的形成和维持。

潜在的癌症治疗策略

直接注射细胞因子：通过将特定的细胞因子（如CXCL13和CCL21）直接注射到肿瘤内，可以促进免疫细胞浸润、TLS的形成以及最终的肿瘤缩小。

与疫苗协同使用：将细胞因子与肿瘤疫苗等治疗方法结合使用，可以刺激TLS的形成，并减少免疫抑制细胞（Treg细胞）的生成，从而提高患者的生存率。

基因工程细胞：通过改造细胞，使其能够大量分泌相关细胞因子，然后将这些细胞注射到肿瘤内，可以诱导TLS的形成，增加免疫细胞的浸润，并提高抗肿瘤反应。

利用生物材料：使用生物材料（如水凝胶、胶原基质等）可以形成人工TLS，为免疫细胞提供三维支架，促进它们的浸润，从而增强抗肿瘤免疫反应。

这些治疗方法已在动物模型中取得了成功，有望成为未来癌症治疗的有希望的策略之一，可以帮助患者更有效地对抗肿瘤。

（与 TLS 形成相关的细胞因子示意图以及诱导 TLS 的策略）

参考文献：

Li H, Ding J Y, Zhang M J, et al. Tertiary lymphoid structures and cytokines interconnections: The implication in cancer immunotherapy[J]. Cancer Letters, 2023: 216293.