基于单克隆抗体的1型糖尿病（T1DM）免疫干预治疗

1型糖尿病（T1DM）是由易感基因与环境因素共同作用，胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏，具有酮症倾向的内分泌代谢性疾病，需要终身依赖胰岛素治疗。虽然我国T1DM发病率较低，但由于人口基数大及发病率逐年增加，加之其临床结局不良及疾病负担严重，中国T1DM已成为重大公共卫生问题之一

T1DM与自身免疫性发病机制

T1DM的发病机制尚不明确，但可以肯定的是，自身免疫过程在胰岛β细胞破坏中起着至关重要的作用。T1DM易感基因位点中，人类白细胞抗原（HLA）-Ⅱ类基因为主效基因。人类白细胞抗原易感基因可能导致MHC多肽与自身T细胞受体（TCR）结合力改变，引起自身反应性T细胞从胸腺逃逸，即无法获得中枢耐受。

胰岛β细胞自身抗原，如谷氨酸脱羧酶-65（GAD-65）、胰岛素瘤相关蛋白2（IA-2）、锌离子转运蛋白8（ZnT8）、胰岛细胞和胰岛素的释放可由外源性触发因素或内源性β细胞缺陷引起。释放的自身抗原被吞噬并呈现在MHCⅡ类 APC表面。在共刺激分子存在下，自身反应性CD4+T细胞被激活，诱导干扰素-γ和IL-2等细胞因子的释放，以募集细胞毒性CD8+T细胞。干扰素-γ、TNF α和IL-1是自身反应性T细胞产生的主要细胞因子，可导致胰岛炎（insulitis）和β细胞破坏。B细胞活化导致形成各种针对胰岛自身抗原的抗体，如IAA、GADA、IA-2A、ZnT8A，这些抗体可以作为T1DM的生物标志物。

调节性T细胞（Treg）的缺陷可导致T1DM的发展。效应T细胞和Treg细胞之间的平衡可能因IL-2受体通路中的遗传多态性而改变。随之而来的IL-2/IL-2受体信号通路缺陷会阻碍效应T细胞和Treg细胞间的相互作用，并导致破坏免疫稳态的自身反应性效应T细胞的增殖。

1型糖尿病免疫干预治疗

随着T1DM的免疫病因学逐渐明确，研究者采用了一些非特异性免疫抑制剂，包括环孢素、咪唑硫嘌呤和泼尼松等来治疗T1DM，尽管有一定的疗效，但由于免疫抑制伴随的严重不良反应致使这些临床试验被终止。

随着对免疫疾病的深入研究和治疗方法的巨大进步，尤其是靶向T细胞、B细胞及各种细胞因子表面受体的融合蛋白及单克隆抗体的出现，使靶向免疫干预治疗T1DM成为可能。

T1DM已知的发病机制使T细胞成为免疫干预的重要靶点。针对T细胞的免疫干预治疗可分为共刺激分子阻断剂、特异性抗原治疗、T细胞耗竭、T细胞调节、Treg细胞的增殖五类。

B细胞在调节胰腺微环境的抗原呈递细胞中也起致病作用，自身反应性B细胞通过作用于致病性T细胞的活化，促进胰岛特异性自身免疫。针对B细胞的免疫干预治疗主要通过用耗竭泛B细胞来实现。

1型糖尿病免疫干预治疗靶点

靶向T细胞免疫治疗靶点CD3

抗CD3的单克隆抗体与T细胞表面CD3结合，激发或阻断细胞活化的信号，清除效应T细胞或诱导Treg细胞产生，诱导免疫耐受。Muromonab-CD3（OKT3）是靶向CD3的小鼠IgG2a抗体，是第一个被批准用于人类预防肾移植排斥反应的单克隆抗体。其临床应用被证明是有限的。该药物的不良反应是由于TCR和CD3的交联引发的T细胞释放促炎细胞因子。此外，发现携带Fc受体（FcR）的细胞与muromonab-CD3的Fc部分结合会增加这种交联并加重细胞因子释放综合征的严重程度。替普利珠单抗（Teplizumab）是muromonab-CD3抗体的人源化版本，保留了与muromonab-CD3相同的结合域，但Fc域经历了丙氨酸取代，减少了Fc受体关键位置的结合。

Teplizumab诱导Treg细胞抑制CD4+T细胞和细胞毒性CD8+细胞的活化。CD4+Foxp3+T细胞的诱导导致抗炎细胞因子TGF-β和IL-10的分泌，恢复抗炎和促炎刺激之间的平衡。在Teplizumab的2期临床试验中，接受第2次药物治疗12个月后，与对照组相比，实验组患者的C肽分泌维持了24个月，这可能是由于抗体阻断自身免疫从而诱导早期T1DM耐受，即部分治疗有效的患者C肽能够得到非常好的保护，而治疗无效的患者则观察不到任何变化。2022年11月17日，FDA批准了Teplizumab作为首个也是目前唯一的免疫调节疗法，用于延缓8岁及以上患有2期T1DM的成人和3期T1DM儿童患者的发作。

靶向B细胞免疫治疗靶点CD20

CD20是位于B细胞表面的标志性分子，能够调节B细胞活化，是针对B细胞治疗的主要靶点。抗CD20单抗的代表药物是利妥昔单抗（Rituximab），能够选择性消耗B细胞，从而减少自身抗原向T细胞的递呈，用于治疗自身免疫性疾病和血液疾病。

研究已证实Rituximab可抑制胰岛自身抗体的产生。TrialNetⅡ期临床试验使用Rituximab治疗新诊断T1DM患者，在1年干预结束后，与对照组相比，治疗组HbA1c和外源性胰岛素剂量更低，且可维持更好的C肽水平，但随访至2年时两组之间无明显差异。也有研究将CD20与CD3疗法相结合，以恢复免疫耐受性。

总结

T1DM是由遗传和环境因素共同作用导致胰岛β细胞自身免疫损伤的器官特异性疾病。根据《中国1型糖尿病诊治指南（2021版）》，临床上T1DM可分为3期：1期胰岛自身免疫紊乱期、2期血糖异常期、3期临床症状期，部分患者存在临床缓解期（“蜜月期”）。1期存在2种或2种以上GADA、IAA、IA-2A、ZnT8A等T1DM相关胰岛自身抗原的抗体，但是血糖正常，无临床症状。2期存在2种或2种以上的胰岛自身抗体，同时疾病进展到因功能性β细胞丧失导致的葡萄糖异常，但尚未出现临床症状，1期与2期属于亚临床期。研究发现，T1DM临床初期，仍有近30%的胰岛β细胞存在，因此寻找可保留残存β细胞功能的治疗方法尤为重要。抗原特异性免疫疗法虽仍处于起步阶段，由于其安全性和有效性的优势，它可能成为未来潜在的强大武器。