SMARCA4（BRG1）缺陷型未分化肿瘤的分类/预后/用药

SMARCA4基因位于染色体19q13，编码BRG1蛋白。BRG1蛋白在肿瘤发生发展中起到抑癌基因的作用，其表达异常与多种肿瘤的发生有关，累及多部位和多脏器，如中枢神经系统、头颈部鼻腔和鼻窦、胸腔、消化道胃肠胰腺、女性生殖系统子宫卵巢、泌尿系统肾脏等部位[1]。

图1.SMARCA4在不同肿瘤中的突变类型和频率

研究表明，绝大多数SMARCA4缺陷型肿瘤表现为上皮源性肿瘤，但确实有小部分来源于间叶组织的软组织肉瘤检出SMARCA4缺陷，证实SMARCA4缺陷在软组织肉瘤中也应受到关注。2021年日本名古屋大学医学院报道了首篇SMARCA4缺陷型软组织肉瘤案例[2]。患者为一位15岁女孩，通过RNA测序检出SMARCA4-THOP1融合变异以及c.3168+1G>A剪接位点变异，两个变异均被证实为SMARCA4功能缺失性变异，诊断为SMARCA4双等位基因失活导致的未分化肉瘤。《软组织和骨肿瘤分子病理学检测专家共识（2022版）》也将SAMRCA4缺陷型未分化肿瘤归类在“免疫组织化学标志物协助诊断具有分子遗传学改变的软组织和骨肿瘤”和“软组织和骨肿瘤基因突变检测”等列表中[3]，强调了SMARCA4（BRG1）基因检测和蛋白表达在肉瘤中也具有诊断意义。

图2. SMARCA4-THOP1融合变异以及c.3168+1G>A剪接位点变异

胸部SMARCA4缺陷型肿瘤的分类

胸部SMARCA4/BRG1缺陷型未分化肿瘤多定位于纵隔，可以发生在肺门、肺和/或胸膜等部位。新版WHO（2021）胸部肿瘤分类将其新增并命名为“胸部SMARCA4缺陷型未分化肿瘤”，与NUT癌一起归为“肺部其他上皮源性肿瘤”[4]。

图3.WHO指南对胸部SMARCA4缺陷未分化肿瘤的分类

图4.WHO指南SMARCA4缺陷型肿瘤的诊断

《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》在其他上皮源性肿瘤的介绍中介绍了SMARCA4缺陷型未分化肿瘤[5]，该肿瘤多呈侵袭性生长，预后差，通常对细胞毒性化疗无效，可通过SMARCA4（BRG-1）免疫组化检测诊断。

图5.指南对于SMARCA4缺失未分化肿瘤的介绍

SMARCA4（BRG1）基因突变和蛋白表达

关于SMARCA4（BRG1）基因突变和蛋白表达，在WHO胸部肿瘤分类指南中在该癌种的诊断分子病理部分这样提及：基因测序可以证实SMARCA4突变的存在，但由于免疫组化检测在大多数情况下能够显示SMARCA4蛋白全部缺失，进而能够确诊SMARCA4缺陷型肿瘤，基因测序在诊断上并非必须的。但是，基因测序也有助于阐明SMARCA4表达降低的意义，尽管SMARCA4免疫表达缺失，但由于一些测序方法的局限性，也可能导致突变检测不出。辩证性地解释了基因测序和蛋白表达的相互补充的关系。

图6.摘自WHO 2021胸部肿瘤指南

我们知道，蛋白表达缺失通常是由于基因层面的变异导致，所以SMARCA4基因变异和蛋白表达层面有什么关系？基因测序是否具有指导意义呢？

2020年，马萨诸塞州总医院癌症中心发表了当时SMARCA4突变NSCLC最大队列研究[6]，他们在SMARCA4基因突变的64人队列中，61例患者携带突变，包含31例截短变异和30例错义突变，其余三例分别为缺失和剪切变异。其中29例（45%）患者发生了BRG1蛋白的缺失，在31例截短突变的患者中，26例患者发生了缺失，占比84%，而SMARCA4错义突变的患者中只有2例发生了缺失，占比6%，而剪切位置突变的2例中，1例发生了缺失，占比50%。证实了BRG1蛋白缺失主要来源于截短突变或者剪切区域突变的类型。当蛋白表达免疫组化主观判定遇到困难时，SMARCA4基因层面的检测或许能够更准确地辅助评估。

图7.SMARCA4突变与蛋白表达缺失的案例

Genentech（基因泰克）一项研究通过对131,668名癌症患者的靶向外显子测序[7]，分析了SMARCA4基因变异的功能。研究在9434例（7.16%）患者中检出10562个SMARCA4基因变异，尤以皮肤癌比例高达16%，原发灶不明癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤和食管鳞癌也占比10%上下，变异类型主要涉及错义突变、无义突变、移码突变以及其他融合、缺失等。

图8.SMARCA4基因突变类型和常见癌种分布

在SMARCA4基因突变的功能上，研究指出，通常位于SNF2结构域和C-末端解旋酶结构域、ATP结合区域、DNA结合区域和brace螺旋中的热点突变已经被证明导致SMARCA4（BRG1）蛋白功能丧失，一些临床意义未明突变仍待探索。虽然该肿瘤是以SMARCA4蛋白表达缺失为主要导向，但也存在一些SMARCA4表达缺陷的患者没有发生基因突变，基因组突变和蛋白组表达并不一定是平行的。

图9.SMARCA4常见基因突变和蛋白表达

目前，对于SMARCA4缺陷型肿瘤确诊标准是SMARCA4（BRG1）蛋白表达缺失。那么基因突变除了辅助确诊之外，还有什么其他意义吗？MSKCC发表在Clin Cancer Res.上的一篇研究很好地解答了这个问题[8]，研究纳入了407例SMARCA4突变的NSCLC患者，将SMARCA4基因截短突变/纯合缺失/融合突变定义为Class1类突变（表达缺失占比81%），将SMARCA4错义突变/非截短突变且蛋白表达完整突变列为Class2类。结果表明，Class1类突变是预后不良的最强独立因素，整体生存期的缩短最严重。Class2类突变相对于SMARCA4野生型基因型的总体预后不良，明显处于Class1类突变和野生型的中间状态。说明即便SMARCA4蛋白表达未缺失的患者，从基因层面检测SMARCA4基因突变，通过不同变异类型的分类，也能为预后提供一定指导。

图10.SMARCA4突变类型的生存曲线

（a）所有患者的总生存期 （b）伴随KRAS突变患者的总生存期

胸部SMARCA4缺陷型肿瘤的病理特征

关于胸部SMARCA4缺陷型NSCLC的病理特征，上海交通大学附属仁济医院今年发表了一项临床研究[9]，针对47例SMARCA4缺陷型NSCLC患者，总结了患者的临床病理特征以及免疫治疗的疗效：SMARCA4缺陷型患者占比NSCLC的10%左右，以男性（89.4%）、吸烟者（76.6%）为多数，易发生转移，预后较差，晚期患者的中位OS为7.0个月左右。

在组织学表现上，SMARCA4缺陷型NSCLC具有明显的形态学多样性，无贴壁模式。肿瘤多灶性、炎性浸润伴肿瘤坏死是其突出特征，以及明显的细胞异型性、高核分裂象率和高增殖指数均预示着SMARCA4缺陷型NSCLC的高度侵袭性。所以，研究者认为有必要在所有形态学多样性显著的NSCLC中检测SMARCA4蛋白表达，以明确鉴别SMARCA4-UT，进而更好地制定治疗方案（文章详细介绍可关注：BRG1缺失性非小细胞肺癌的临床病理特征及对免疫治疗的反应）。

图11. 47例SMARCA4缺陷型NSCLC患者的临床特征

胸部SMARCA4缺陷型肿瘤的预后和治疗

目前，指南提到SMARCA4缺陷型肿瘤通常对细胞毒性化疗无效，这也提升了对靶向治疗的靶点及免疫治疗疗效指标的关注度。

去年郑州大学附属第一医院的研究证实[10]，该肿瘤往往伴随TP53（80％）、LRP1B（40%）、STK11（27％）、KEAP1（27%）和KRAS（20%）等基因突变，缺乏有效的靶向治疗方案，且无论患者分期如何，SMARCA4缺失患者的生存期和预后都不如野生型患者。另外，针对晚期（IV期）患者，在包括手术，化疗，靶向，局部治疗等多种治疗方案中，免疫联合化疗可能为患者带来最长久的生存期。

图12.不同治疗方案为患者带来的生存曲线

无独有偶，复旦大学癌症中心今年发表的研究也证实相比单独化疗，免疫联合化疗在SMARCA4缺陷型肿瘤患者一线治疗中，无进展生存期的延长体现在IV期胸部未分化肿瘤患者（26.8个月 vs 2.73个月）和NSCLC患者（15.27个月 vs 3.93个月）以及客观缓解率上（71.4%vs 66.7%）。另外，患者一线使用免疫治疗的总生存期要显著高于后线免疫或者非免疫治疗的患者（未达到 vs 15.84月，P=0.033）。表明SMARCA4缺陷型肿瘤应尽早使用免疫为基础的治疗方案[11]。

图13.患者免疫治疗分析

在预后指导上，基因变异的检测也能为NSCLC患者提供证据。美国丹娜-法伯癌症研究所发现[12]，伴随基因共突变的NSCLC患者往往具有更差的生存期，例如，相比KRAS野生型患者，SMARCA4/KRAS共突变的患者对于免疫治疗的中位无进展生存期（mPFS）（4.1个月 vs 1.4个月）和中位总生存期（mOS）（15.1个月vs3.0个月）均显著缩短。

图14. KRAS/SMARCA4基因型对免疫治疗疗效评估

在刚过去的2023年世界肺癌大会（WCLC）上，中山大学肿瘤防治中心张力教授团队报道了一项针对SMARCA4缺陷型胸部肿瘤的最大规模研究，虽然简要，但基本佐证了上述所有结论[13]。

研究共纳入129例诊断为SMARCA4缺陷胸部肿瘤的患者（47例为SMARCA4未分化肿瘤，80例为非小细胞肺癌，2例为小细胞肺癌）和503例SMARCA4表达完整的患者。结果表明，SMARCA4突变与蛋白表达的关系并不完全对等（摘要并未详细介绍）；通常与STK11、KEAP1和KRAS发生共突变；SMARCA4缺陷型肿瘤对化疗表现耐药，而化疗+免疫治疗可获得更多生存获益；一线使用化疗联合免疫患者的中位PFS期均显著长于单纯化疗的患者（7.37 vs 2.80个月，P=0.002）。值得指出，在探究免疫治疗的角度，与SMARCA4正常胸部肿瘤相比，SMARCA4缺陷的肿瘤TMB更高（中位tTMB为11.52个突变/Mb），因此，TMB理应成为SMARCA4缺陷性肿瘤免疫治疗前关注的疗效指标。

事实上，即便极少伴有EGFR、ALK和ROS1等NSCLC常见驱动基因突变。但有研究报告了携带ALK重排突变的SMARCA4（BRG1）缺陷非吸烟女性患者[14]，在一线使用阿来替尼治疗后获得了显著的完全缓解，持续9个月以上（关注：胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤检出ALK重排，阿来替尼一线治疗获完全缓解！）。说明以驱动基因为指导的靶向治疗在SMARCA4缺陷型肿瘤患者的良好疗效，驱动基因检测在SMARCA4缺陷型肿瘤治疗中仍具重要意义。

总结全文

结合多篇文献和专家共识的检索调研，SMARCA4缺陷型肿瘤作为一类特殊的肿瘤类型，已经逐步被国内外指南和专家共识所关注，而无论是SMARCA4（BRG1）基因突变还是蛋白表达缺失均能对肿瘤患者的预后和治疗带来指导意义。

从治疗角度而言，目前SMARCA4基因的靶向治疗尚未明确，但部分NSCLC常见驱动基因突变确实可能为患者带来获益，可考虑作为治疗选择；单独化疗疗效不佳，但免疫联合化疗在晚期患者被证明为一线使用的理想方案。

从检测角度而言，SMARCA4蛋白表达检测作为指南明确的确诊指标，而SMARCA4基因检测也能基于变异类型为患者带来预后指导，与蛋白表达相辅相成。而且，SMARCA4缺陷型肿瘤在基因组层面也具有广泛的罕见基因突变谱，同时与TMB-H的指标高度相关，鉴于此，分子检测通常需要较大的panel能够较好、较全地揭示基因突变和免疫疗效。

参考文献：

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