盘点已获批CAR-T产品的设计原理及我国研发技术要求

近日，我国又批准一款CAR-T产品上市。CAR-T即嵌合抗原受体T淋巴细胞，是人体T细胞在体外经过基因改造后回输进入体内，可以识别和清除特定的细胞。CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤中的疗效和突破正在推动免疫细胞疗法的发展，这些疗法有望在未来转化成为实体肿瘤和非恶性疾病的治疗方法。

已获批CAR-T产品的设计原理

目前，全球已获批上市的CAR-T产品有10款，靶点多为CD19：

CAR-T细胞的主要结构域有抗原结合结构域(scFv)、Spacer结构域(或者Hinge结构域)、跨膜结构域(TM)、细胞内信号结构域（激活区、共刺激域）。不同代的CAR-T包含胞内信号组分CD3-ζ和不同数量的共刺激分子（CD28和4-1BB），第一代CAR-T细胞由于缺乏共刺激分子而无法完全激活，第四代CAR-T细胞与第二代具有相似的CAR结构、通过通过转基因表达细胞因子以增强功能。

目前，FDA批准上市的6种CAR-T产均具有第二代CAR结构，由抗原结合结构域、铰链区（Hinge结构域）、跨膜结构域、共刺激结构域和T细胞激活区组成。

4款靶向CD19的CAR-T均含有相同的抗原结合结构域。Yescarta(Axicabtagene ciloleucel)和Tecartus(brexucabtagene autoleucel)使用相同的CAR-T结构，但制造工艺不同，Tecartus的生产包括一个从白细胞去除术中去除恶性细胞的工艺。靶向BCMA的两款CAR-T产品，都是以慢病毒为基因载体转染自体T细胞。

CAR-T下一代开发方向

CAR-T下一代可以从克服耐药、增强免疫细胞适应性、提高特异性、调整CAR信号传导、增强安全性和增加抗原敏感性等进行开发。

1.减少抗原逃逸

减少抗原逃逸、克服耐药的相关研究正在开发中。例如双特异CAR-T的临床研究已证明其安全性，并有望通过减少抗原逃逸来提高疗效。

2.增强T细胞效力

增强免疫细胞适应性的研究也在进行中，例如部分靶向CD19的CAR-T治疗CLL的临床试验，由于慢病毒破坏了TET2基因，从而引起大量T细胞增殖和持续的抗肿瘤反应。例如在临床前研究模型中，DNMT3A基因的敲除增强了CAR-T细胞的抗肿瘤活性。为了增强持久性，一些研究人员试图将细胞因子信号整合到 CAR 受体中或以反式表达细胞因子。

3.调整CAR信号传导

研究人员正在进行大量努力和相关试验，通过调整或抑制CAR信号传导来减少毒性、以提高安全性和效力。

4.提高特异性

通过组合抗原更好地区分肿瘤和健康组织，提高CAR-T特异性。此外，还有类似TCR的CAR设计以靶向抗原结合结构域(scFv)等进行下一代CAR-T开发。

我国CAR-T研发技术要求

CAR-T疗法不仅为癌症治疗带来了希望，也为非恶性疾病提供了机会，包括自身免疫、衰老、传染病等疾病。我国药品监管部门积极推进免疫细胞疗法的创新开发，已相继发布了相关指导原则，具体如下表所示。

• 药学研究

CAR-T治疗产品药学研究可参考《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》和《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答（征求意见稿）》等指导原则，在申报临床试验阶段、申报上市阶段、工艺变更等不同阶段应符合相关药学要求，并不断优化和完善，提高产品质量。需特别关注：生产原料（供者细胞、试剂/培养基）、生产工艺（质粒、病毒，CAR-T细胞）、质量研究（质粒、病毒，CAR-T细胞）、稳定性研究等。

• 非临床研究

CAR-T治疗产品非临床研究可参考《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、、《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》、《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》等指导原则。同时，ICH《生物技术药品的非临床安全性评价指南》（S6）可为细胞治疗产品的非临床研究评价提供参考。非临床研究评价的目的是为了评估并管控拟定临床方案的风险以保障受试者安全，如果已有临床数据经过评估后可保证临床受试者安全性，CAR-T产品IND期间的非临床研究可以本着具体品种具体分析的原则免除不必要的动物试验。

• 临床研究

CAR-T治疗产品临床研究可参考《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》等指导原则，还应遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、ICH E6 等一般性原则要求。设计临床试验时需考虑CAR-T产品的特点，并结合既往临床经验和国内外临床研究进展，及时完善试验设计和风险控制方案。还应对临床试验期间接受治疗的所有受试者进行适当的长期随访，关注受试者生存、新发或继发癌症、感染、免疫功能变化及迟发性不良反应等安全性风险，以及非临床或临床数据提示需要关注的潜在风险等。细胞治疗领域是兴德通的重点布局、特色布局。

本文参考资料：

1.Cappell, K.M., Kochenderfer, J.N. Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol 20, 359–371 (2023)

2.Labanieh, L., Mackall, C.L. CAR immune cells: design principles, resistance and the next generation. Nature 614, 635–648 (2023)

3.Yun, K., Siegler, E.L. & Kenderian, S.S. Who wins the combat, CAR or TCR?. Leukemia 37, 1953–1962 (2023)

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