免疫+化疗治疗多久合适？2年够不够？这几大研究告诉你！

化疗一直是肿瘤治疗中的重要一环，比如胃癌主要依赖于如氟尿嘧啶类等化疗药物，但整体获益相对有限，且化疗药物毒副作用较大，还可能面临着化疗耐药、复发转移等问题。

随着免疫治疗时代的崛起，肿瘤患者迎来了治疗新曙光。在应用免疫治疗的过程中，从一些患者身上观察到了一个重要的现象——免疫治疗与化疗的同时使用，超越单用一种治疗累加的疗效，即出现了“1+1＞2”的增效效应。

究竟什么时候联合治疗，能够获得这种“1+1＞2”的效果呢？

其实，联合治疗并不完全适合每一个肿瘤患者，要结合患者的分期等情况选择。比如，我国的CSCO胃癌诊疗指南对非转移性胃癌和转移性胃癌都有化疗的推荐，对免疫治疗的推荐主要在晚期转移性胃癌的治疗。

2022年CSCO胃癌诊疗指南对化疗及免疫治疗的推荐

另外，目前我国获批的免疫联合化疗方案也比较多，对于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者来说，主要有以下9大方案。

晚期非鳞状非小细胞肺癌的9大方案

免疫+化疗，治疗多久合适？2年够不够？！

以往的研究证实，不同的药物、不同用药方案、患者个体化差异都使得免疫治疗持续时间有所不同。关于免疫检查点抑制剂（ICI）的研究中，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、曲美木单抗均设计为使用直到疾病进展，而帕博利珠单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗则设计为使用免疫治疗期满2年。

PACIFIC研究：探索的是对于局部晚期且同步放化疗后未进展的患者，给予不超过1年的PD-L1抑制剂——度伐利尤单抗巩固治疗的疗效及安全性。

GEMSTONE-301研究：探索的是给予同步/续贯放化疗后，未进展的患者给予2年的PD-L1抑制剂——舒格利单抗的疗效及安全性。

PACIFIC研究和GEMSTONE-301研究的方案以及OS获益曲线

2023年ESMO大会上，古斯塔夫·鲁西研究所的Benjamin Besse教授分析了PACIFIC研究、GEMSTONE-301 研究，在1年度伐利尤单抗联合化疗、2年舒格利单抗联合化疗治疗后，均可发现生存上的获益。

其中，大会上公布的III期PAPILLON试验的初步结果显示，未经治疗的EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者接受Amivantamab加化疗的中位无进展生存期（PFS）为11.4个月，而化疗组为6.7个月（风险比[HR]=0.395；95%置信区间[CI]:0.30–0.53；p<0.0001)。

PAPILLON试验中，Amivantamab联合化疗的主要终点PFS比单独化疗更长

Amivantamab联合化疗组和单独化疗组的18个月PFS率分别为31%和3%，在预先定义的亚组中观察到Amivantamab联合化疗带来一致的PFS获益，包括基于年龄（<65岁和≥65岁）、种族（亚洲和非亚洲）和吸烟史的各患者亚组。联合治疗组与化疗组的客观缓解率分别为73%与47%（比值比[OR]=3.0；95%CI:1.8-4.8；p<0.0001）。

免疫+化疗新辅助治疗的周期与MPR

选择免疫联合化疗新辅助治疗I-IIIA期 NSCLC，与3周期的纳武利尤单抗+化疗方案相比，2周期纳武利尤单抗+化疗方案的主要病理缓解率（MPR）更高。这提示，新辅助治疗使用免疫联合化疗的方案，并不是使用时间越长就越好。

免疫治疗持续多久？看这些指标！

临床上对于免疫治疗持续时间的争议，主要针对患者停药后可能出现的复发风险与长期积累的毒性。

2022年ASCO发表的研究（摘要编号：8550）则表明，同步放化疗后接受PD-L1单抗治疗的III期不可切除非小细胞肺癌患者中，肿瘤PD-L1<1%的患者生存率明显低于肿瘤PD-L1 1%~50%和> 50%的患者。因此，肿瘤PD-L1表达相对较高的非小细胞肺癌患者往往对免疫检查点抑制剂反应更好，生存期更长。

PEGASUS试验表明ctDNA对预后有影响，在26%的ctDNA阳性III期或高危II期结肠癌患者中检测到MRD

在一项PEGASUS试验中，ctDNA（循环肿瘤DNA）分析用于检查III期或高危II期结肠癌患者手术后和辅助治疗后的微小残留病（MRD），表明液体活检可以通过减少不必要的毒性和改善对化疗的反应来帮助指导患者的术后管理。

此外，肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI/dMMR）也被认为能够预测免疫检查点抑制剂的疗效。

小结

免疫治疗与化疗联合使用，既可以通过化疗药物来杀死癌细胞，并缩小肿瘤，又可以通过免疫治疗来增强免疫系统对癌细胞的攻击能力，增强治疗效果。化疗会杀死癌细胞，释放出肿瘤抗原，对人体形成新的免疫刺激，然后免疫治疗再增强对这些肿瘤抗原的识别和清除。

尽管目前肿瘤治疗水平大幅提升，但还远远无法满足中国临床诊疗需求，还需要积极探索更多、更优的治疗模式。简而言之，治疗需要“组合拳”，单一免疫治疗有效率目前很难突破，大部分患者单一治疗效果不佳，而综合多种手段联合治疗，包括免疫药物治疗、免疫细胞治疗等，在临床上可以实现“1+1>2”或者“1+2>3”的效果。

参考资料：

[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.胃癌诊疗指南2022[M].北京：人民卫生出版社，2022.

[2]https://www.esmo.org/meetings/esmo-congress-2023

[3]2022ASCO大会官网 https://conferences.asco.org/am/abstracts

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