免疫联合化疗治疗非鳞状非小细胞肺癌盘点

在NSCLC的治疗中，PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂（ICI）发展迅速，其中抗PD-1单克隆抗体联合化疗已被最新NCCN指南和CSCO指南推荐为作为nsNSCLC的一线治疗药物。近日，上海复宏汉霖生物科技股份有限公司宣布，公司自主研发的创新型抗PD-1单克隆抗体汉斯状（Serplulimab）新适应症获得新药上市申请（NDA），联合化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）已获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。

汉斯状新适应症的NDA主要基于汉斯状联合化疗或化疗作为一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的随机、双盲、多中心3期临床研究。研究结果表明，汉斯状联合化疗较化疗显著延长无进展生存期（PFS），符合预先规定的优效性标准，安全性良好，未检测到新的安全信号。

免疫单药更适用于大多数PD-L1高表达（≥50%）的患者。对于亟需干预缓解病情的患者，或PD-L1低表达（1%～49%）甚至表达阴性的患者，免疫联合治疗成为发展趋势，且多种免疫联合化疗方案在非鳞非小细胞肺癌一线治疗中证实了疗效。

1.CHOICE-01研究

CHOICE-01研究（NCT03856411）是国内首个同时纳入晚期鳞癌和非鳞癌两种组织学类型的NSCLC患者，并将抗PD-1单抗联合化疗作为一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究。

本次ASCO大会公布了其最终的总生存数据，结果显示，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC，可显著延长患者OS（两组中位OS分别为23.8 vs 17.0个月），死亡风险降低27%（HR=0.73，95% CI：0.57-0.93)。一线特瑞普利单抗联合化疗的3年OS率达32.5%。值得关注的是，在对照组患者交叉至特瑞普利单抗治疗比例高达61.4%情况下，特瑞普利单抗联合化疗组的OS仍可显著改善。

2.PERLA研究

近日2023年ESMO Asia年会上公布的Ⅱ期PERLA研究（NCT04581824）引发广泛关注，这是在NSCLC领域中两种PD-1抑制剂Dostarlimab和帕博利珠单抗首次全球性、随机双盲、头对头比较一线治疗转移性非鳞NSCLC的研究。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的ORR，次要终点包括研究者评估的OS、PFS和安全性等。在初步分析中，Dostarlimab+化疗达到了其等效性的主要终点，相比于帕博利珠单抗+化疗表现出ORR和PFS数值上良好的获益趋势。

总人群数据显示，Dostarlimab+化疗 vs 帕博利珠单抗+化疗一线治疗转移性非鳞NSCLC的ORR为45% vs 39%，亚裔人群中，Dostarlimab组和帕博利珠单抗组的ORR为43% vs 29%；中位OS为19.4个月 vs 15.9个月，亚裔人群中，两组的中位OS为尚未达到（NR）vs 15.9个月（HR=0.66）。

3.GEMSTONE-302 研究

GEMSTONE-302 研究是全球首个PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗IV期鳞状和非鳞状NSCLC患者的随机双盲III期临床研究，旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在IV期NSCLC一线治疗中的有效性和安全性。

舒格利单抗联合化疗组和对照组的的中位PFS 分别是9.0个月 vs 4.9个月，降低了52%的疾病进展或死亡风险。且无论鳞癌/非鳞癌PFS均有获益，鳞癌患者 mPFS：8.3个月 vs 4.8个月（HR = 0.34）；非鳞癌患者 mPFS：9.6个月 vs 5.9个月（HR = 0.59）。

两组的ORR分别为63.4%和40.3%。两组中位OS分别是22.8个月 vs 17.7个月。虽然OS数据尚不成熟，但舒格利单抗联合化疗组已经显示出生存获益趋势。

4.CameL研究

CameL研究是卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的III期研究。2023年1月，CameL研究在JTO杂志上重磅公布了4年长期随访数据（数据截止时最短随访43.9个月），卡瑞利珠单抗联合化疗组中位OS达27.1个月，与对照组(19.8个月)相比延长了7.3个月，显著延长了总生存期（HR=0.72, 0.57–0.92, P=0.0038）。卡瑞利珠单抗联合化疗组中位PFS达11.0个月，与对照组(6.5个月)相比，延长了近1倍。

5.RATIONALE-304研究

RATIONALE-304研究是一项III期、多中心、随机、开放研究，旨在评估替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类对比培美曲塞和铂类一线治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效和安全性。截至2020年10月26日，中位随访16.1个月，替雷利珠单抗联合化疗组的中位PFS达9.8个月，相较化疗组疾病进展风险显著降低37%。 

替雷利珠单抗联合化疗组客观缓解率（ORR）达到57.8%，是化疗组的近2倍，4.9%患者可达到完全缓解，中位缓解持续时间（DoR）为10.6个月。

但次要研究终点OS并未获得统计学显著性，治疗组相比对照组仅有微弱的数值优势（21.6个月 vs 20.1个月，HR=0.85，95%CI 0.63-1.14）。

6.ORIENT-11研究

近日，在欧洲肺癌大会（ELCC）上，ORIENT-11研究公布了长达30.8个月随访的总生存数据，研究结果显示信迪利单抗联合化疗对比单纯化疗显著延长PFS达9.2月（HR= 0.49, 95%CI: 0.38–0.63; p < 0.0001），信迪利单抗联合培美曲塞和铂类一线治疗晚期非鳞状NSCLC患者的中位总生存期（mOS）达24.2月，24个月OS率高达50%，显著改善患者生存。

7.IMpower130和IMpower132

III期IMpower130和IMpower132研究的数据评估了阿替利珠单抗联合化疗的一线疗效。IMpower130研究显示，相比单纯化疗，阿替利珠单抗联合化疗用于EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者的一线治疗，在OS和PFS上都带来了显著的临床获益。两组的中位OS 18.6个月 vs 13.9个月（HR=0.79），中位PFS 7.0个月 vs 5.5个月（HR=0.64）。IMpower132是一项全球多中心，随机对照的III期临床研究，旨在探索阿替利珠单抗联合化疗用于野生型非鳞状转移性NSCLC的疗效和安全性。结果显示IMpower-132达到了它的共同主要PFS终点，但没有达到共同主要OS终点。在ITT人群中PFS达到7.6个月，降低疾病进展风险40%；在亚裔人群获益更明显，亚组显示中位PFS 可达10.2个月，总生存可达30.2个月。     

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