【临床治愈集结号】核苷经治后HBsAg＞1500 IU/mL的慢乙肝患者通过聚乙二醇干扰素α间歇治疗实现临床治愈

葛军 海南省人民医院

指导专家：吴彪 教授

编者按：2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐意见指出，对核苷（NAs）经治慢乙肝患者中符合HBV DNA<检测下限、HBsAg<1500 IU/mL且HBeAg阴性的优势人群，可联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗来追求临床治愈。核苷经治后HBsAg>1500 IU/mL的患者同样可以采取基于PEG IFNα的治疗方案，提升患者的临床治愈率。本期将与大家分享一例核苷经治后HBsAg＞1500 IU/mL慢乙肝患者通过PEG IFNα间歇治疗策略追求临床治愈的病例。

病历简介 

患者姓名：薛XX

性别：女

年龄：48岁

主诉：发现HBsAg阳性40余年（母婴传播）

既往史：既往体健

家族史：母亲为乙肝携带者

现病史：患者自幼发现HBsAg阳性，未抗病毒治疗，2017年体检时发现ALT升高，HBV DNA 3.28×106 IU/mL，HBeAg (+)，2018年2月28日开始采用恩替卡韦抗病毒治疗，2018年11月13日 HBV DNA 低于检测下限、肝功能恢复正常。

治疗前检查结果： 

病毒学：

  高灵敏HBV DNA未检出;

血清学：

   HBsAg: 2744.16 IU/mL; HBsAb (-);

   HBeAg: 0.36 S/CO; HBeAb (-);

   HBcAb: 8.66 S/CO;

生化学：

   ALT: 13.3 U/L; AST: 20.7 U/L；

腹部彩超：未见异常

肝脏硬度值：4.7 kPa

其他检查：血常规、血糖、抗核抗体、甲功等检查均无异常

查体：正常面容，无肝掌、蜘蛛痣，皮肤巩膜无黄染，心肺及腹部体查未见异常

开始治疗时间: 2020年11月3日

治疗方案

注：PEG IFNα-2b（聚乙二醇干扰素α-2b)：180 μg QW

TAF (丙酚替诺福韦): 25 mg QD 

治疗过程

4周，HBsAg大幅下降，ALT急性升高

HBsAg: 1911 IU/mL; HBsAb (-);

ALT: 75.1 U/L;

12周，HBsAg轻微下降，ALT复常

HBsAg: 1687 IU/mL; HBsAb (-);

ALT: 37 U/L;

24周，HBsAg持续下降

HBsAg: 565.07 IU/mL; HBsAb (-);

ALT: 32.6 U/L;

48周，HBsAg下降>1 log10 IU/mL，但仍未清除，考虑延长治疗 

HBsAg: 119.72 IU/mL; HBsAb (-);

ALT: 36.3 U/L;

72周，HBsAg轻微上升，HBsAg进入平台期，考虑采用间歇治疗策略，暂停PEG IFNα-2b，继续TAF单药治疗

HBsAg: 270.96 IU/mL; HBsAb: 4.03 mIU/mL;

ALT: 19.7 U/L;

84周，ALT急性升高，重启PEG IFNα-2b+TAF联合治疗

HBsAg: 278.41 IU/mL; HBsAb: 7.61 mIU/mL;

ALT: 99.2 U/L;

108周，获得HBsAg清除及血清学转换，ALT复常

HBsAg: 0.01 IU/mL; HBsAb: 107.08 mIU/mL；

ALT: 24.9 U/L;

联合巩固治疗至120周，维持HBsAg血清学转换，停用PEG IFNα-2b，TAF继续维持治疗

HBsAg: 0.01 IU/mL; HBsAb: 114.6 mIU/mL；

ALT: 24.2 U/L；

TAF维持治疗至140周停药

停药随访至154周，维持HBsAg血清学转换以及HBsAb高水平

HBsAg: 0.01 IU/mL; HBsAb: 448.6 mIU/mL;

ALT: 23.4 U/L。

指标变化

治疗过程中血清学相关指标的变化

  治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化  

治疗过程中HBsAg和ALT的变化  

病例总结

该病例系母婴传播，HBsAg阳性40余年，在核苷经治后HBeAg阴性、HBsAg＞1500 IU/mL，且HBV DNA持续检测不到。为追求临床治愈，采取PEG IFNα-2b+TAF联合治疗。治疗4周时，ALT急性升高，预示免疫功能激活，HBsAg下降显著，后续治疗过程中HBsAg持续下降，但幅度不大，48周时，HBsAg下降>1 log10 IU/mL，但仍未清除，考虑延长治疗。延长治疗至72周，HBsAg轻微上升进入平台期，考虑到干扰素长期治疗可能产生CD8+ T细胞耗竭，无法发挥持续疗效，于是采取间歇治疗，暂停PEG IFNα-2b，继续TAF单药治疗。停用干扰素3个月后，即84周时，ALT升高，免疫激活，故重启PEG IFNα-2b+TAF联合治疗。108周，获得HBsAg清除及血清学转换，HBsAb水平高达100 mIU/mL以上。继续联合巩固治疗至120周，维持HBsAg血清学转换，停用PEG IFNα-2b，TAF维持治疗至140周停药。随访至154周，维持HBsAg血清学转换以及HBsAb高水平，极大改善远期结局。

总结几点：

1  核苷经治后即使不符合指南中优势人群的定义，仍可考虑NAs序贯或联合PEG IFNα治疗策略，以追求临床治愈，并可视患者应答情况延长PEG IFNα治疗至72周甚至是96周。

2 PEG IFNα治疗期间，当HBsAg下降出现停滞时，可采用间歇治疗策略，使机体的免疫功能得到恢复后再治疗。

3  实现临床治愈后，维持PEG IFNα治疗12-24周以减少停药后复发，HBsAb高水平同样有利于临床治愈的持久性。

4  PEG IFNα所引起的不良反应通常是可逆的，在停药后会恢复正常。

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