Nature：类器官研究揭示小胶质细胞在人类大脑发育中的关键作用

2023

12/18

生物世界

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理解小胶质细胞在大脑发育和功能中的复杂作用是一个活跃的研究领域。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

小胶质细胞 （Microglia）是专门的大脑内巨噬细胞，起源于定植于胚胎脑的原始巨噬细胞。小胶质细胞对大脑发育的多个方面做出了贡献，但由于获取相关组织的途径有限，其在早期人类大脑中的具体作用仍不清楚。

从人诱导多能干细胞（hiPSC）中生成大脑类器官 （brain organoid）重现了人胚胎脑发育的一些关键特征。然而，目前的方法还没有纳入小胶质细胞或解决它们在类器官成熟中的作用，因此，缺乏研究小胶质细胞与发育中的大脑相互作用的工具。这阻碍了对小胶质细胞相关疾病的理解，包括自闭症、精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的。

近日，新加坡科技研究局（A*STAR）的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：iPS-cell-derived microglia promote brain organoid maturation via cholesterol transfer 的研究论文。

小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，通过将小胶质细胞纳入实验室培养的大脑类器官中，从而模拟发育中的人类大脑的复杂环境，以了解小胶质细胞如何影响大脑细胞的生长和发育，这项研究揭示了小胶质细胞在人类大脑早期发育中的重要作用。

研究团队通过将大脑类器官与从同一人诱导多能干细胞来源的原始样巨噬细胞（iMac）进行共培养，生成了具有足够多小胶质细胞的大脑类器官。在类器官共培养中，iMac分化成具有小胶质细胞样表型和功能的细胞——iMicro，并调节神经元祖细胞（NPC）分化，限制NPC增殖并促进轴突形成。机制上，iMicro含有高水平的PLIN2 ⁺ 脂滴，转运出胆固醇及其酯类，这些脂滴被类器官中的NPC所吸收。该研究还在小鼠和人类胚胎脑中检测到携带PLIN2 ⁺ 脂滴的小胶质细胞。

总的来说，该研究将小胶质细胞纳入人大脑类器官，标志着人大脑类器官发展的重大飞跃，并有可能显著影响我们对大脑发育和疾病的理解。

为了研究小胶质细胞在早期人类大脑发育中的关键作用，Florent Ginhoux 教授领导的研究团队利用实验室中培养的大脑类器官进行研究。然而，这些大脑类器官虽然与人类大脑的发育非常相似，但目前的大脑类器官模型缺乏早期大脑发育的关键成分——小胶质细胞。

为了弥补这一差异，研究团队设计了一种独特的方案，从用于创建大脑类器官的相同的人诱导多能干细胞中引入类似小胶质细胞的细胞。这些引入的细胞不仅表现出像真正的小胶质细胞一样的行为，而且还影响了大脑类器官中其他脑细胞的发育。

这项研究的独特之处在于发现了一种独特的小胶质细胞与其他脑细胞相互作用的途径。研究发现，小胶质细胞在调节大脑中的胆固醇水平方面发挥着至关重要的作用。这些类小胶质细胞被发现含有包含胆固醇的脂滴，这些脂滴被释放并被类器官中其他发育中的脑细胞所吸收。这种胆固醇交换被证明可以显著增强这些脑细胞的生长和发育，特别是它们的祖细胞。

胆固醇在大脑中含量丰富，对神经元的结构和功能至关重要。胆固醇代谢异常与多种神经系统疾病有关，包括阿尔茨海默病和帕金森病。

为了研究脂质在脑发育和疾病中的作用，研究团队深入分析了含有小胶质细胞的大脑器官内的脂质组成和动态。该研究发现，胆固醇影响人大脑剋器官模型中的年轻脑细胞的生长和发育。小胶质细胞使用一种特定的蛋白质来释放胆固醇，当这一过程被阻断时，它会导致类器官细胞生长更多，产生更大的大脑类器官模型。

研究团队表示，众所周知，小胶质细胞是大脑发育的关键，但它们的确切作用仍然不为人所知。这项研究发现特别具有影响力，因为我们终于了解了胆固醇的运输方式。我们的下一个重点将是找到调节胆固醇释放的方法，从而优化大脑发育，减缓或预防神经系统疾病的发生。

此外，研究团队还使用蛋白质组学和脂质组学分析逐步解密了大脑类器官内的复杂分子相互作用。这为大脑发育和疾病潜在影响中的代谢交叉对话提供了有价值的见解。这些发现有助于加深我们对小胶质细胞和大脑类器官内的分子成分的作用及其对人类健康的潜在影响的理解。

论文通讯作者 Florent Ginhoux 教授表示，理解小胶质细胞在大脑发育和功能中的复杂作用是一个活跃的研究领域。我们的发现不仅推进了我们对人类大脑发育的理解，而且有可能影响我们对大脑障碍的认识。这为未来研究神经发育性疾病和开发新疗法开辟了新的可能性。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06713-1