石药集团：脂质体技术驱动出海进程，伊立替康脂质体向FDA提交上市申请！

12月18日，石药集团宣布，公司已向美国食品药品监督管理局（FDA）提交伊立替康脂质体注射液的新药上市申请（NDA)，用于治疗接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者。这是公司首次向FDA提交复杂脂质体包裹抗癌化疗的新药上市申请。

本次提交上市产品是石药脂质体技术平台自主研发的代表性创新药物，为无菌、白色至淡黄色的不透明等渗脂质体分散液，含有43mg/10mL伊立替康。该NDA的提交主要基于开发过程中与FDA的多次讨论、新药上市申请前会议（Pre-NDA meeting），以及于中国进行的临床前和临床研究的数据。

2023年9月，石药集团的盐酸伊立替康脂质体注射液获NMPA批准上市，用于治疗胰腺癌，是国内首个获批上市的盐酸伊立替康脂质体注射液仿制药。

关于伊立替康脂质体

伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，可特异性地与拓扑异构酶I结合，诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋。该药物普通制剂在临床应用中观察到严重的迟发性腹泻及中性粒细胞减少；此外，由于该药物非竞争性抑制胆碱酯酶，引发的乙酰胆碱能效应对消化道肿瘤患者的治疗影响较大。  

脂质体作为一类新型制剂的药物载体，具有保护内酯环的活性结构作用、被动靶向性和缓慢释放药物的特点。作为低毒、低免疫原性、较高的生物相容性和生物降解性的递送方式，脂质体能够部分改善伊立替康羟基-内酯环pH 依赖的转换特性、保护伊立替康不被早期转化为活性代谢物SN-38；此外能够避免肾脏过滤效应、有高渗透长滞留效应。  

原研伊立替康脂质体（商品名：Onivyde）在全球已获批适应症为胰腺癌，临床阶段在研适应症包括晚期胆管癌、小细胞肺癌等。从国内看，申报进度靠前的公司包括石药欧意、恒瑞医药、圣兆药物等；2023年7月，NMPA批准恒瑞医药盐酸伊立替康脂质体注射液的临床试验申请，用于联合奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、贝伐珠单抗，一线治疗晚期结直肠癌。

Onivyde在中国台湾销售权益在智擎生技公司、欧洲及亚洲权益在Servier、美洲权益在Ipsen。其中，美国伊立替康脂质体单疗程价格相对较高，2022 年美国销售额约1.6 亿欧元。美国每两周的Onivyde费用约7560-8190 美金/人，2022 年Ispen 的Onivyde在美国等地销售额为1.62 亿欧元，同比增长14.1%，仍处在增长爬坡阶段。  

根据弗若斯特沙利文的数据，2022 年盐酸伊立替康普通注射液国内市场规模达17.8 亿元，盐酸伊立替康脂质体注射液市场规模预计在2025 年将达1.4 亿元，2025-2030 年的复合年增长率为66.6%。

关于胰腺癌

胰腺癌是一种起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤。绝大多数胰腺癌开始于胰腺中的外分泌细胞的生长失控，胰腺的外分泌恶性肿瘤主要是来源于胰腺导管上皮的腺癌,大约占到胰腺癌的90%以上。根据Cancer Journal for Clinicians，胰腺癌发病率位于36种癌症中的第14位，但其死亡率却高居第7，极高的死亡率反映了有效治疗药物的短缺，同时也呼唤新的治疗方案或治疗药物。  

2020年全球肿瘤的发病率和死亡率  

2022年，全球胰腺癌发病人数达到约 51.2万人，预计于2024年有望增长至54.2万人，并进一步增至 2030 年的 63.9 万人。中国胰腺癌患病人数由 2016 年的 9.8万人增至 2022年的 11.9万人，复合年增长率为 3.3%。预计于2024 年将增加至 12.7万人，并进一步增加至 2030 年的 15.2万人，2024 年至2030 年的复合年增长率为 3.0%。  

全球胰腺癌新发人数（万人）  

中国胰腺癌新发人数（万人）  

手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。然而，超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手术机会。手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。然而，超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手术机会。  

目前，治疗不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的常用化疗药物包括：吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、5-FU/LV、顺铂、奥沙利铂、伊立替康、替吉奥、卡培他滨。靶向药物包括厄洛替尼、拉罗替尼、奥拉帕利等。  

关于喜树碱类抗肿瘤药及新型递送系统

喜树碱（Camptothecin，CPT）为一种吡咯喹啉细胞毒性生物碱，是除紫杉醇之外研究最多的天然抗肿瘤药物之一，主要存在于在我国特有的珙桐科植物喜树的果实或根皮中。1985年，Hsiang等人发现喜树碱及衍生物是以拓扑异构酶（Topo I）为作用靶点抑制DNA的合成而发挥抗癌作用的机理后，引起人们的广泛关注，许多衍生物应运而生，成为抗癌领域研究的新热点。  

自从发现喜树碱具有Topo I抑制作用以来，人们一直致力于寻找高效、低毒的喜树碱衍生物，至今已经有一系列半合成和全合成的喜树碱衍生物出现并进入临床应用或临床试验阶段，其中伊立替康、拓扑替康、贝洛替康等新一代喜树碱类药物陆续获批上市用于肿瘤治疗。  

据不完全统计，目前在研的Topo I药物不足两百种，将III期以上在研药物统计如下：  

近年来的构效关系研究表明，喜树碱结构中的内酯环为药物抗肿瘤活性的必需基团，但其在生理条件下会迅速水解为非活性开环形式，这也是限制喜树碱在肿瘤临床治疗中有效应用的重要因素；另一方面，喜树碱的水溶性差且见光易分解，也使得其临床应用受到一定的限制。然而，药物递送系统在增加药物的溶解度与控释特性、提高稳定性和增强肿瘤靶向性等方面发挥着重要作用，对抗肿瘤药物的增效减毒和生物利用度的改善具有重要意义。  

与传统制剂相比，药物递送系统可大大提高难溶性药物的生物利用度，提高药物在肿瘤部位的富集并减小药物的毒副作用。从现有制剂新技术与新剂型研究角度，对已报道的脂质体、聚合物胶束、纳米粒、微球、高分子前体药物等不同类型的喜树碱类药物递送系统的研究进行分析、归纳总结如下：  

1、脂质体：是一类由胆固醇和磷脂分子构成的双分子层封闭囊泡，可包封药物形成微型泡囊药物递送体系。脂质体具有极好的生物相容性和生物降解性，是一种安全有效的药物载体，可以使被包封药物在体内的稳定性增强，携载药物被动或主动靶向到病变部位。此外，脂质体还具有可规模化生产、增加细胞摄取率、降低用药剂量以提高患者依从性等优点。  

2、聚合物胶束：是由两亲性共聚物通过自组装形成的热力学稳定的胶体。与脂质体双分子层结构不同，胶束为单分子层结构，其载体多为人工合成，在水性介质中热力学稳定，具有更小的粒径分布。可将疏水性药物包裹进疏水内核以提高药物溶解度和对肿瘤细胞的靶向性。亲水性的外壳可以改善药物在体内的药动学特性，提高药物疗效。  

3、纳米粒：脂质材料或药物经纳米化制备技术制成的粒度在纳米数量级的固体颗粒。根据材料不同分为聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒和药物结晶纳米粒三大类。现将三种纳米粒的优势总结如下：  

4、微球：是以天然或合成的高分子材料为载体，将药物溶解或分散在载体中形成的球状实体。微球制剂具有掩盖药物的不良气味及口味、提高药物的稳定性、制备缓释和控释制剂、使药物浓集于靶区、提高疗效、降低毒副作用等特点。  

5、高分子前体药物：前体药物指能在体内转化成活性母体药物的药理惰性物质。前体药物近年来也被广泛应用于药物递送系统设计中，可提高药物生物利用度和稳定性，使药物缓释长效释放。与药物的物理包封方法相比，高分子前体药物可以定量控制载药量，并具有更高的载药效率。  

6、其它：除了常规的制剂技术外，一些基于无机材料和碳纳米管的递送体系也被用于喜树碱类抗肿瘤药物的递送研究。

参考资料

1、公司官网

2、长城国瑞证券、山西证券、浙商证券、西南证券、申万宏源、中信证券、财通证券、方正证券

3、凡默谷公众号