Nature Aging：孙莹璞团队揭示卵巢早衰新机制，并发现潜在治疗药物

卵巢衰老 严重影响女性生育力和内分泌功能，35岁之后卵巢卵泡数量和卵子质量明显下降，随年龄增长，自然妊娠和辅助生殖技术治疗的成功率均显著下降。 

卵巢功能寿命取决于女性出生时不可再生的卵巢卵泡储备的多少，以及这种储备在绝经后耗尽的速度。卵巢比大多数组织器官衰老的更早，但其潜在机制目前仍不清楚。 

2023年12月21日，郑州大学第一附属医院生殖医学中心孙莹璞教授、杨庆岭副研究员等在 Nature Aging 期刊发表了题为：NADase CD38 is a key determinant of ovarian aging 的研究论文。 

该研究发现，中年卵巢中炎症诱导的CD38积累会导致NAD+水平下降，而敲除CD38可延缓小鼠的卵巢衰老并延长生育能力。  

首先，研究团队收集了2月龄和8月龄小鼠卵巢、肝脏、肌肉、大脑、心脏、肾脏、肺脏并进行转录组测序，发现8月龄卵巢中与衰老相关分泌表型（SASP）、细胞周期、炎症、DNA修复通路相关的基因变化最显著，mRNA和蛋白水平证实，与2月龄相比8月龄卵巢P16、P21等衰老标志分子和炎症因子表达显著上调，提示卵巢衰老早于其他器官。  

研究团队进一步实验发现8月龄小鼠的卵巢CD38表达明显升高，而NAD + 合成与消耗通路上其他关键酶的表达水平没有明显改变。8月龄卵巢中CD38酶活性较年轻小鼠也显著升高，NAD + 含量显著下降，而其他组织在8月龄小鼠中较年轻小鼠未见上述表达改变。该研究还收集了输卵管因素导致不孕患者年轻（20-25岁）和中年女性（＞35岁）的卵泡液，并发现中年女性卵巢储备显著下降，而卵泡液细胞中Cd38和炎症相关基因的表达明显升高，提示卵巢衰老和CD38表达升高在人和小鼠中可能存在相同的调控机制。  

接下来，研究人员构建了CD38基因敲除鼠，发现CD38的敲除可以增加各年龄阶段卵巢NAD + 水平、提高血清AMH水平、增加卵巢储备和产仔能力。通过对2月龄野生型和12月龄野生型和CD38 -/- 小鼠卵巢进行全卵巢转录组（Bulk RNA-Seq）和单细胞转录组测序（scRNA-seq）发现，老年CD38 -/- 小鼠卵巢基因整体转录水平趋向更年轻化，CD38敲除可改变与衰老相关转录因子的表达并增加老龄卵巢内各细胞类型之间的通讯。  

最后，研究人员发现用CD38的小分子抑制剂78c处理中年小鼠可提高卵巢NAD + 水平，并改善卵母细胞质量提以及提高生育力。  

总而言之，该研究从分子层面鉴定出卵巢衰老早于其他器官，表现为炎症通路基因表达上调。炎症可诱导NADase CD38表达上调，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD+） 水平显著下降，调节卵巢衰老。CD38基因敲除可延缓小鼠卵巢衰老、并提高生育力；此外，利用CD38 小分子抑制剂78c处理中年小鼠可提高卵巢NAD+水平，改善卵母细胞质量提高，提高生育力。 该研究结果揭示了卵巢较早衰老的分子机制，为延缓中年女性卵巢衰老、提高生育力提供了潜在的治疗靶点。 

孙莹璞 教授和杨庆岭副研究员为该论文的通讯作者，杨庆岭副研究员、硕士研究生陈雯慧为论文共同第一作者。 

论文链接 ： https://www.nature.com/articles/s43587-023-00532-9