索托拉西布联合治疗新进展：为KRAS突变结直肠癌患者带来希望

       KRAS基因，这个在人体内起着重要调控作用的基因，如同一个精巧的“开关”，对肿瘤细胞的生长和血管生成等过程进行着精细的调节。在正常情况下，KRAS基因通过抑制肿瘤细胞的生长来维护身体健康，但当它发生突变时，这种平衡就会被打破。突变后的KRAS基因会持续刺激细胞生长，扰乱正常的生长规律，从而引发肿瘤的形成。

       虽然KRAS基因在肿瘤发生中扮演着关键角色，但在发现后的几十年里，科学家们一直未能成功开发出直接针对KRAS并抑制其异常功能的药物。直到2021年5月28日，首款KRAS靶向药索托拉西布（AMG 510）获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准正式上市。这一突破标志着KRAS抑制剂研发的重要里程碑，为KRAS突变相关的癌症患者带来了新的治疗选择和希望。

       索托拉西布（AMG510）是全球首个以KRAS突变作为靶点的抗癌药，使无药可及的靶点终于有药可治，打破了近40年来KRAS突变“不可成药”的历史。索托拉西布针对的具体人群是需要经过基因检测，携带有KRAS G12C突变的癌症患者。这个突变在多种癌症中都很常见，在非小细胞肺癌腺癌中最为常见，占14%，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2%。

       如今在全球范围内，KRAS突变阳性癌症的发病人数明显呈上升趋势，2016年至2020年，发病人数从180.0万人增长至200.9万人，并预计于2025年增长至227.6万人，于2030年增长至256.0万人。并且根据国内流行病学调查，排名前三的KRAS阳性癌症分别为肺癌、结直肠癌、胰腺癌。自2016至2020年，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长至47.7万人，并预计于2025年达到55.8万人，于2030年达到64.1万人。²索托拉西布作为一种针对该项突变的药物，距离它的上市已经过去了两年，我们一起来看一下它在近期又取得了什么样的研究进展吧。

       2023年12月7日，索托拉西布（AMG510）与帕尼单抗联合治疗KRAS G12C突变结直肠癌的3期试验取得重要进展。患者随机分为三组：960mgAMG 510+帕尼单抗组、240mgAMG 510+帕尼单抗组和标准治疗组（曲氟尿苷-替匹拉西或瑞格非尼）。结果显示，960mg组的中位无进展生存期为5.6个月，240mg组为3.9个月，标准治疗组为2.2个月。与标准治疗组相比，960mg组的疾病进展或死亡风险比为0.49，240mg组的风险比为0.49。960mg组的客观缓解率为26.4%，标准治疗组为0%。治疗相关不良事件主要为皮肤相关毒性作用和低镁血症。3级或以上的不良事件发生率分别为960mg组的35.8%，240mg组的30.2%，标准治疗组的43.1%。综合数据结果表明，索托拉西布（AMG 510）联合帕尼单抗在化学难治性转移性结直肠癌患者中表现出显著的优势，并且毒性作用可管理。³

       在未来，我们期待更多的创新药物能够问世，为患者提供更多选择，提高生存率和生活质量。

参考资料：

1.安进.文件上的数据.2020.

2.梅斯医学.靶向KRAS G12C药物研发现状.2022-10-26.

3.Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, Karamouzis MV, Ruiz-Garcia E, Kim TW, Kuboki Y, Meriggi F, Cunningham D, Yeh KH, Chan E, Chao J, Saportas Y, Tran Q, Cremolini C, Pietrantonio F. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2125-2139. doi: 10.1056/NEJMoa2308795. Epub 2023 Oct 22. PMID: 37870968.

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