免疫治疗有没有效果？怎么预测评估？这2大层面需分清！

在肿瘤治疗方式的选择上，我们往往是哪种治疗疗效好、整体获益大，就更愿意选择哪种治疗方式。

为了准确评价疗效，不同的治疗都有它的疗效评价标准。其中，免疫治疗的疗效评价标准更加独特，因为可能会出现一些其他治疗都没有的“奇怪疗效”。

要知道免疫治疗的疗效如何，我们应该要关注6个方面，除了实体瘤免疫治疗的疗效标准，还需注意TMB、PD-1、MS、PD-L1、CIK细胞毒性等生物标志物。

免疫治疗反应模式多样，实体瘤免疫治疗的疗效评价标准不断改进

对于手术、放化疗等传统治疗手段，判断疗效最直接的方式通常是影像学检查，主要是根据治疗前后肿瘤大小的变化来评估效果，即RECIST 1.1。但是，RECIST 1.1无法准确评价免疫治疗反应，与传统化疗相比，免疫治疗反应模式多样，如：

完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。

部分缓解（PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。

疾病稳定（SD）：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。

疾病进展（PD）：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。

假性进展（PSPD）：肿瘤可能出现短暂的体积增大或者病灶数量增加，随后出现部分缓解或疾病稳定。

超进展（HPD）：部分接受免疫治疗的患者在启动治疗后疾病进展加快。目前超进展没有标准化定义，超进展的发生率在4%~29%。

免疫疗效评价标准各版本比较

免疫治疗由于其特殊的抗肿瘤原理，在病灶缓解形式上，也有所不同。因此，临床专家在RECIST和WHO的化疗疗效评价指南的基础上，建立了免疫相关缓解评价标准（irRC）。

2017年，RECIST工作组提出了新的免疫治疗疗效评价标准，即iRECIST标准，其在RECIST 1.1标准基础上做了一定修改，评价指标包括免疫完全缓解（iCR）、免疫部分缓解（iPR）、免疫稳定（iSD）、免疫不确定进展（iUPD）、免疫明确进展（iCPD）。

2018年，为实施阿替利珠单抗相关的临床试验，HODI等人创新性提出了imRECIST标准，该标准是在irRC标准的基础上进行了修改的RECIST 1.1标准。

与既往免疫相关疗效评价标准不同在于，该标准的提出更多是为了通过影像学评价，判断临床试验中观察指标、疗效终点的改变，特别是PFS是否能带来最终的OS获益。

多项研究证实TMB与免疫治疗疗效密切相关

近年来，有关免疫治疗相关生物标志物的文献数量迅猛增加，多角度为肿瘤免疫治疗提供了“风向标”，其中，针对肿瘤突变负荷（TMB）在肿瘤免疫治疗领域也在不断探索与发展中。

自2014年回顾性研究发现TMB与CTLA-4在黑色素瘤治疗汇总的疗效相关后，包括大样本回顾、真实世界研究和Meta分析在内的多项研究，证实了TMB与肿瘤免疫治疗疗效、预后密切相关。

2503研究摘要截图：来源于2023ASCO

2023ASCO年会公布的一项2503研究，在24类肿瘤、超过8000例接受单药免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者中，评估经FDA批准的TMB检测及真实世界总生存（rwOS）期。

共纳入了24个癌种的8440例患者。数据显示，整个队列中相对于TMB<5的死亡风险[HR（95%CI）]，TMB 5~10为0.95（0.89~1.02），TMB 10~20为0.79（0.73~0.85），TMB 20+为0.52（0.47~0.58）。

除少数情况外，不论肿瘤类型和MSI状态，TMB升高与ICIs单药治疗后更佳的rwOS相关。尽管TMB在不同肿瘤中差异很大，但在多种晚期肿瘤中，该研究rwOS相关性的数据与FDA采用CDx生物标志物批准TMB≥10 mut/Mb作为ICIs单药治疗的指南结果一致。

可见，TMB可用于预测ICIs单药疗效，且FDA批准的TMB检测方法和阈值定义比较可靠。随着TMB检测不断的标准化，检测方法的进一步优化有望提高其预测价值。

预测肺癌患者免疫治疗疗效的有用工具：PD-1

免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1这一信号通路，使免疫系统恢复正常，进而发挥正常的杀伤肿瘤细胞的功能，从而治疗肿瘤，使患者获益。研究证实，通过程序性死亡蛋白-1（PD-1）表达水平可以预测及评估肿瘤患者免疫治疗疗效。

在Chang G. Kim等人的研究中，纳入了94名接受PD-1抑制剂治疗的复发和/或转移性NSCLC（非小细胞肺癌）患者。在一个周期的PD-1抑制剂治疗前后获取外周血，使用流式细胞术对循环CD8+T淋巴细胞进行表型分析。

PD-1治疗过程中PD-1+CD8+T淋巴细胞的动态变化

治疗后，与无DCB的患者相比，DCB患者PD-1+CD8+T淋巴细胞的表达较低。另外，研究发现，PD-1+CD8+T淋巴细胞频率的减少与获得临床获益的高可能性显著相关。

患者CD8+T淋巴细胞中PD-1的表达数据

后续结果证实，在治疗后，DCB患者CD8+T淋巴细胞中PD-1的表达显著降低，而非DCB患者中则没有。当研究基于受试者工作特征曲线预测DCB的最佳临界值时，治疗后CD8+ T淋巴细胞中PD-1表达减少2%以上精确预测了DCB。因此，治疗后CD8+ T淋巴细胞中PD-1的表达量降低2%以上与更优的PFS和OS相关。

MSI-H/dMMR：预测实体瘤免疫治疗疗效的最重要的生物标志物之一

微卫星（MS）是指细胞基因组中一类短串联重复DNA序列，在复制过程中容易出现错误，而人体内的DNA错配修复功能（MMR）会负责纠正、修复这些错误。当MMR功能出现异常时，MS出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得MS序列长度或碱基组成发生改变，称为微卫星不稳定性（MSI）。

MSI是dMMR导致的结果，而这种缺陷会导致基因组呈现高突变表型，进而导致肿瘤发生风险增加。MSI-H在不同癌种中的发生率存在较大差异。目前，已知MSI-H发生率较高的实体瘤包括子宫内膜癌（20%～30%）、胃癌（15%～20%）和结直肠癌（12%～15%）。

MSI/MMR机制简介

另外，MMR/MSI还可以预测免疫治疗的疗效。MSI-H/dMMR 肿瘤突变多，具有广泛的免疫源性，因而对于PD-1/PD-L1 抑制剂反应良好。

KEYNOTE-177研究中，具有MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者随机接受帕博利珠单抗或化疗，两组的中位PFS分别是16.5个月和8.2个月，具有显著性差异。

PD-L1表达可预测免疫细胞治疗疗效，但阴性也可获益

研究一：夏建川教授团队发表在知名免疫学期刊《Oncoimmunology》的一篇文章，研究了PD-L1表达与CIK细胞免疫疗法在HCC（肝细胞癌）患者中生存获益之间的关系。

《Oncoimmunology》截图

这项回顾性研究纳入了448例HCC患者：217例仅接受肝切除术，231例接受肝切除术和术后CIK细胞输注。与单独手术组相比，CIK治疗组的预后显著改善。在CIK治疗组中，在表现出长期生存获益的患者中观察到更高的PD-L1表达。

肝癌细胞PD-L1表达与辅助CIK细胞免疫治疗生存率的相关性

生存分析显示，PD-L1表达≥5%的患者比PD-L1表达1-5%或<1%的患者具有更好的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS），特别是在乙型肝炎病毒载量高的亚组中。

但是，数据也显示，PD-L1表达对单纯手术组患者的OS和RFS发生率没有直接影响。在单因素分析中，PD-L1表达也与患者的生存获益无关。这些发现表明PD-L1与HCC患者的生存率无关，长期生存获益和最小生存亚组之间PD-L1表达水平的差异可归因于CIK细胞治疗。

其实，这表明PD-L1表达可能反映了宿主对肿瘤的内源性免疫反应的存在，可作为预测辅助CIK细胞免疫治疗对HCC患者生存获益的生物标志物。

研究二：在《J Immunother Cancer》上，夏建川教授团队聚焦免疫微环境调控，专门探讨了乳腺癌CIK免疫治疗PD-L1表达与生存获益的关系。

《J Immunother Cancer》截图

共纳入310例接受综合治疗的术后乳腺癌患者，其中对照组160例（接受化疗/放疗/内分泌治疗）、CIK细胞治疗组150例（接受化疗/放疗/内分泌治疗及后续CIK输注）。

CIK组的OS和RFS明显优于对照组，CIK治疗组患者的5年OS率和5年RFS率分别为85.7%和80.8%，而对照组患者的5年OS率和5年RFS率分别为72.3%、68.6%。多变量生存分析中，肿瘤组织切片中的PD-L1表达被证明是CIK 治疗组患者的独立预后因素。

CIK组的进一步生存分析显示，PD-L1肿瘤表达患者表现出更长的OS和RFS。此外，在参加本研究的所有患者中，只有PD-L1表达的患者从CIK治疗中获得了生存获益。

CIK细胞毒性可预测免疫细胞治疗疗效

研究三：夏建川教授团队发表在《Cancer Immunol Immunother》杂志的研究中，关注了CIK细胞的特征，并确定了肝癌术后辅助CIK细胞治疗的最佳预测生物标志物。

《Cancer Immunol Immunother》截图

本研究纳入48例行根治性手术切除后并接受CIK细胞免疫辅助治疗的HCC患者。相关性分析显示，CIK细胞的细胞毒活性与CD3+CD4+细胞亚群百分比呈显著负相关，与CD3-CD56+和CD3+CD56+细胞亚群百分比呈显著正相关。

生存分析显示患者预后与CIK细胞表型无显著相关性。相比之下，CIK细胞高细胞毒活性患者的RFS和OS比CIK细胞低细胞毒活性患者有统计学意义的改善。

另外，单因素和多因素分析表明，CIK细胞毒性是RFS和OS的独立预后因素。

小结

目前，并没有明确的指标可用于提前判断患者对免疫治疗是否有效，但是已有研究表明，部分指标有助于筛选免疫治疗获益人群，包括肿瘤基因突变负荷高、微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR），以及TILs高、接受过放疗以及肿瘤体积较小、年龄较小、身体一般情况较好等。

在免疫细胞治疗上，这一疗法不受生物标志物表达的限制。一般来说，如果生物标志物表达阳性，应用手术、化疗等传统治疗效果更差，如果用细胞治疗效果可能会更好。另外，这些指标并不只是简单的预测，其实，就算表达阴性，患者也能从细胞治疗中获益。

参考资料：

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