更名了！脑胶质瘤口服药物ONC201/ONC206有了新名字

近日，脑胶质瘤小分子口服创新药物ONC201和ONC206正式更名，新名称为Imipridon-201、Imipridon-206，这意味着这款新型靶向药物正在更快、更便捷地为全世界所共享，让极为难治的脑胶质瘤患者群体看到了希望！

弥漫性中线胶质瘤脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤。弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种在脑干中发现的高度恶性胶质瘤，是神经胶质肿瘤的一种罕见亚型。该病好发于儿童，约占颅内肿瘤2%及儿童脑肿瘤的10%～15%。发病高峰年龄在5-9岁左右，女孩发病率略高于男孩。该病预后较差，一般在一年内死亡，并且目前没有有效的治疗方式。

弥漫性内在脑桥胶质瘤

弥漫性内在脑桥胶质瘤（DIPG）是致命性儿童脑干肿瘤，多项临床试验均未能使该类患者的中位生存时间突破9-11个月，仅有不到一成患者在确诊后可存活两年，治疗仍以放疗为主。

Imipridon-201

Imipridon-201（ONC201）是多巴胺D2/3受体（DRD2/3）的选择性拮抗剂，能够有效地透过血脑屏障，激活患者自身的免疫系统，识别特定突变并诱导肿瘤细胞的凋亡，只消灭癌细胞不伤害正常细胞。此前，美国药监局（FDA）已授予ONC201治疗成人复发性H3K27M突变型高级别胶质瘤的快速通道资格、治疗H3K27M突变型胶质瘤的罕见儿科疾病资格，以及治疗胶质母细胞瘤和恶性胶质瘤的孤儿药资格。

2023年8月16日，ONC201治疗患有H3K27M基因突变的脑胶质瘤患者的最新研究结果发表在《Cancer Discovery》期刊上，研究结果显示，ONC201在71名接受ONC201治疗的H3K27M-DMG患者中展现出了较好的疗效，患者的生存期显著延长。

接受ONC201一线治疗（初次放疗后、复发前）的患者中位总生存期（mOS）为21.7个月，与历史对照组的 12个月相比，延长了9.7个月。更可喜的是，近1/3的患者寿命超过了两年。对于已经复发的H3K27M-DMG患者，复发后接受 ONC201治疗的患者的中位总生存期（mOS）为 9.3个月，历史对照组为8.1个月。意味着这类极为难治的脑胶质瘤临床治疗取得了突破性的进展。

临床研究结果（图源《Cancer Discovery》）

Imipridon-206

Imipridon-206（ONC206）是Imipridon-201（ONC201）的更有效的衍生物。作为多巴胺D2-样受体（DRD2/3/4）的选择性拮抗剂，具有广谱的抗肿瘤作用。ONC206与ONC201具有相同的核心咪啶酮结构，但具有二氟苄基取代基。亚咪啶酮针对多种癌症类型中的线粒体功能，并通过拮抗多巴胺受体D2（D2R）发挥作用和/或过度激活酪蛋白肽酶P（ClpP）的蛋白水解活性。

一项试验比较了ONC201和ONC206的相对功效，试验中ClpP表达与儿童神经胶质瘤的肿瘤分级相关，并与弥漫性中线胶质瘤中的总生存率相关。

临床研究结果（图源《Cancer Discovery》）

试验结果表明，ONC201和ONC206均可降低弥漫性中线胶质瘤细胞的活力，并延长弥漫性中线胶质瘤PDX模型的存活时间（ONC201：117天，P=.01；ONC206：113天，P=.001）。ONC206的体外效力比ONC201强10倍，联合治疗对于延长体内生存期最有效（125天）。与ONC201相比，ONC206对ClpP具有更高的结合亲和力。

参考资料：

1.Clinical efficacy of ONC201 in H3K27M-mutant diffuse midline gliomas is driven by disruption of integrated metabolic and epigenetic pathways, Cancer Discovery (2023).

2. Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1438–1451, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac041.

3. 罗敏捷，陈嘉志，张旺明《儿童H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤治疗进展》

4.Przystal JM, Cianciolo Cosentino C, Yadavilli S, Zhang J, Laternser S, Bonner ER, Prasad R, Dawood AA, Lobeto N, Chin Chong W, Biery MC, Myers C, Olson JM, Panditharatna E, Kritzer B, Mourabit S, Vitanza NA, Filbin MG, de Iuliis GN, Dun MD, Koschmann C, Cain JE, Grotzer MA, Waszak SM, Mueller S, Nazarian J. Imipridones affect tumor bioenergetics and promote cell lineage differentiation in diffuse midline gliomas. Neuro Oncol. 2022 Sep 1;24(9):1438-1451. doi: 10.1093/neuonc/noac041. PMID: 35157764; PMCID: PMC9435508.

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