超2万人治疗研究数据告诉你，免疫治疗为什么要越早用越好？

在肿瘤治疗上，免疫治疗毫无疑问是一场革命，已应用于肺癌、食管癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌等癌种。

免疫治疗在肺癌领域从后线治疗到一线治疗，从单药到各种联合治疗都带来了喜人的临床数据。而且，近年来，肺癌新辅助免疫疗法（手术前接受免疫治疗，使肿块缩小、降期）接连获批，为肺癌患者带来更多治愈希望。

随着患者随访时间越来越长，研究数据越来越多，且多个新辅助疗法接连获批，都提示我们：免疫疗法越早用更好，不应该留到最后，还应重视免疫细胞联合治疗方案，以巩固抗肿瘤疗效！

20013名患者数据：为什么越早越好？免疫治疗原理决定！

免疫治疗的原理是调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞。因此，不论是短期杀灭癌细胞，还是长期控制肿瘤复发，免疫治疗起效的必要条件，都是自身健康的免疫系统。

什么时候更健康？那当然是，时间越早免疫系统越健康！

肿瘤患者的术后应激反应会对自身免疫系统造成一定损伤，术后放化疗同样也会对免疫系统起抑制作用，降低免疫细胞的数量和抗肿瘤活性。若免疫治疗时间较晚，在术后或多次放化疗后再实施，由于自身免疫细胞的状态已经很差，机体免疫功能较难被免疫治疗药物重新激活，其疗效往往不尽如人意。

《JAMA ONC》截图

2017年，发表于《JAMA ONC》杂志上的一项关于非小细胞肺癌（NSCLC）的研究也证实了这一点。通过对NSCLC的25个临床试验，20013名患者的大数据分析发现，参与免疫疗法和靶向疗法的患者，在生存曲线有明显的区别。

免疫治疗、靶向治疗的实验组和对照组的无进展生存期对比

从上面的图可以看出，免疫药物对患者的生存期影响有很大的差别，先用还是后用效果是有差距的。靶向治疗的两组生存曲线走势几近重合，也就是说靶向药先用还是后用，对生存期的影响差不多。然而，免疫治疗的试验组（先用免疫药，失败后再用其它药），总存活期显著高于对照组（先用其它药，失败后再用免疫药），患者整体死亡风险降低了30%以上。

围手术期免疫治疗带来史上最高病理完全缓解率，高达41%

2023年ESMO大会上公布了RATIONALE-315研究数据，其中数据又迎来了里程碑式的突破，来了史上最高pCR率（病理完全缓解率）。

RATIONALE-315研究设计

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，入组453例可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗。患者术前接受3-4周期的新辅助免疫治疗（替雷利珠单抗200mg Q3W+含铂双药化疗 Q3W），术后继续进行8周期的免疫辅助治疗（替雷利珠单抗400mg Q6W）。

NSCLC围手术期领域Ⅲ期临床研究一览——pCR率

研究数据显示，替雷利珠单抗联合化疗组pCR率高达41%，较单纯化疗组（6%）显著提高了35%（P＜0.0001），既往同类研究数据仅在20%左右，实现了翻倍提升，刷新了历史纪录。

NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究一览——MPR率

同时，替雷利珠单抗联合化疗组MPR率（主要病理缓解率）也高达56%（表2），达到同类研究的最高水平，在肺癌围手术期免疫治疗的缩瘤方面可谓是一个巨大突破。

早期联合免疫细胞治疗，巩固效果更佳，客观缓释率提升近15%

2020年，中国一科研团队关于非小细胞肺癌的一项研究，探讨了化疗联合CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）免疫疗法对非小细胞肺癌早期、晚期患者的临床疗效。该研究共纳入了122名患者，按患者病程分为I-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期，并随机分配到4个不同的试验组中。

各受试组患者统计情况

具体分组情况为：单纯化疗A组（30名），化疗联合CIK A组（31名），单纯化疗B组（30名），以及化疗联合CIK B组（31名）。所有参与的化疗方案均采用了吉西他滨和顺铂的联合治疗。

各受试组临床近期疗效情况

结果显示，与化疗A组比较，联合CIK A组中ORR（客观缓解率）值显著提高，但 DCR 值变化差异无统计学意义（P > 0.05）；与化疗B组比较，联合CIK B组中ORR值和DCR（疾病控制率）值均显著提高（P < 0.05）。

各受试组生存曲线

同时，与化疗A组比较，联合CIK A组患者平均生存期显著延长（P < 0.05）；与化疗B组比较，联合CIK B组患者平均生存期显著延长（P < 0.05）。除了化疗B组的中位生存期最短（仅为18个月，95%CI）以外，其余三组受试组中位生存期均长于本研究期限（24个月，95%CI）。

小结

在临床上，不少肿瘤患者会出现“交叉用药”的情况，也就是说对一种药物耐药后，就会尝试另一种药物，比如化疗失败后，可能考虑靶向药等治疗手段。但是，往往带来的是治疗效果有限的局面，甚至影响治疗的最佳时间。

现有研究显示，围手术期联合应用免疫治疗等手段，治疗效果更佳，且越早使用，免疫治疗效果越好。同时，联合免疫细胞治疗可为不同阶段患者带来显著改善，能够提高化疗期患者体内免疫细胞持续对抗肿瘤的细胞毒性和免疫应答能力，在早期联合应用，不仅能提高临床疗效、延长生存期，还可提高生存质量，减轻放化疗带来的痛苦。

参考资料：

[1]Blumenthal GM, Zhang L, Zhang H, Kazandjian D, Khozin S, Tang S, Goldberg K, Sridhara R, Keegan P, Pazdur R. Milestone Analyses of Immune Checkpoint Inhibitors, Targeted Therapy, and Conventional Therapy in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Trials: A Meta-analysis. JAMA Oncol. 2017 Aug 10;3(8):e171029. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1029. Epub 2017 Aug 10. PMID: 28617920; PMCID: PMC5824222.

[2] D. Yuel，et al. 2023 ESMO. 

[3]马晓骉, 罗峰, 高永亮, 郝静超. CIK细胞免疫疗法联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床疗效[J]. 昆明医科大学学报, 2020, 41(12): 60-67. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20201215

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