长期生存超过11年！第三代药出现耐药后怎么办？

一位71岁的男性于2007年8月因干咳2周就诊。增强胸腹计算机断层扫描显示左侧下肺叶直径3cm的肿瘤和左侧胸腔积液（如图）。

左侧上肺叶发现一个5mm结节，考虑为肺转移。经胸腔穿刺对左胸腔积液进行细胞学分析，诊断为肺腺癌。

于是患者开始接受卡铂(CBDCA)和多西他赛(DTX)治疗。4个周期后，肿瘤缩小至直径1cm。5mm结节和胸腔积液也减少。但8个月后病情进展(PD)。2008年8月开始使用相同方案进行6个周期再联合化疗(RC)，并取得了效果。2013年10月，癌胚抗原（CEA）从最低4.6 ng/ml增加到33.3 ng/ml。于是开始使用厄洛替尼，癌胚抗原（CEA）水平下降。但是2017年1月，CEA增加到30.4 ng/ml。并检测到外显子19缺失和外显子20 T790m突变，因此，用奥希替尼代替厄洛替尼。

在开始使用奥希替尼后，继续每月测量癌胚抗原（CEA），并注意到其水平继续下降。2018年8月CEA水平为12.1ng/ml。截至最后一次随访，患者自诊断为肺癌以来已存活11年。

EGFR突变是我国非小细胞肺癌患者中最常见的驱动基因突变，靶向药物的发展，是人类与肿瘤斗争史上一个重要的里程碑。

奥希替尼，是一种靶向肺癌特定基因突变的药物，尤其在治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的非小细胞肺癌方面表现出色。这种药物通过抑制肿瘤细胞的生长和分裂，有效地阻断了癌细胞的增殖，为肺癌患者带来了治疗的新希望。但不幸的是，靶向药都会不可避免的产生耐药性。当第三代药出现耐药后，癌症患者对于新药的期待愈加强烈。

截至目前，肺癌的第四代靶向药正在如火如荼的进展中。

BBT-176

BBT-176是一种新型的口服第四代EGFR TKI，旨在以纳摩尔浓度选择性和非共价抑制三突变EGFR 19Del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S。对于EGFR抑制剂治疗后进展的、尤其是奥希替尼治疗后发生EGFR C797S三重耐药突变的患者，具有令人期待的治疗潜力。

2022年世界肺癌大会（WCLC）报道的I期临床研究（NCT04820023）纳入既往接受过至少一种EGFR靶向药治疗的EGFR突变患者，并进行影像学检测，每6周进行一次Guardant液体活检。入组患者每天口服一次BBT-176，剂量从20 mg到600 mg不等，直至病情进展或无法耐受毒性。

根据此前公布的初步报告，使用160毫克剂量的BBT-176进行治疗，一名患者达到了临床缓解，肿瘤缩小了51%；在310剂量下，一名患者肿瘤缩小了30%。

典型案例

一名来自韩国的52岁女性患者自2019年4月起接受吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗IV期肺腺癌。诊断时发现EGFR 19Del，随后也检测到T790M。她被纳入I期试验(剂量递增期)，并被分配到BBT-176 320mg每日一次的队列。

治疗6周后，CT扫描证实非目标病变(左胸腔积液和左肺上叶实变)，而ctDNA分析发现等位基因频率值是稳定的。第12周的CT扫描显示进一步改善，研究者的反应评估表明疾病状态稳定，根据实体瘤反应评估标准(RECIST) v.1.1标准确认自第一次随访以来部分反应(左肺纵隔淋巴结目标病变缩小)。

BLU-945

作为第四代靶向药，BLU-945可有效抑制L858R或外显子19缺失突变、T790M突变和C797S突变。BLU-945是一种选择性的、有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有抗EGFR激活突变与T790M和C797S耐药突变的活性。它对野生型EGFR和脱靶激酶具有高度选择性，突出了其实现耐受组合的潜力。

SYMPHONY研究（NCT04862780）结果显示在奥希替尼耐药的人群中显示出振奋人心的疗效。

截至2023年1月6日，108名患者接受了BLU-945单药治疗，当剂量≥400 mg/d时，在第15天，90%、85%和70%的EGFR T790M、C797S和L858R等位基因的ctDNA分别减少了靶向EGFR活性。≥400mg/d时，48%的患者肿瘤缩小，包括部分缓解(PR)。

DAJH-1050766片

DAJH-1050766片是一款国研的第四代EGFR抑制剂。2022年1月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正式开展DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

H002

H002是一款我国自主研发的第四代EGFR抑制剂，对于EGFR Del/T790M/C797S突变的多类肿瘤都有显著的抑制效果，具有广谱、高抑制性、高选择性的特点。

更多肺癌第四代靶向药如BI-4020、BLU-701、BPI-361175、CH7233163、DAJH-1050766ES-072、EA1045等正在紧锣密鼓的研究中。

我国的新药研发水平正以前所未有的速度迈向世界前列！众多药物已经初现曙光，期待这些国研好药取得卓越的数据，造福患者。

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参考资料

1.BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib (OSI) in previously treated patients with advanced EGFR-mutant (EGFRm) NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study. | Journal of Clinical Oncology (http://ascopubs.org)

2.NEXT-GENERATION EGFR TKI H002 FROM REDCLOUD BIO COMPLETES FIRST DOSE IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER (http://prnewswire.com)