莫格利珠单抗用于蕈样肉芽肿综合征

　　蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）是最常见的原发皮肤T细胞淋巴瘤，Sézary综合征（Sézary syndrome，SS）是皮肤T细胞淋巴瘤的白血病变异型，特征是明显的血液受累和淋巴结肿大。MF占原发皮肤T细胞淋巴瘤的约50%-70%，而SS仅占1%-3%。MF 5年生存率约为90%，而SS 5年生存率约为10-20%。

　　2022年10月，莫格利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗晚期MF或复发或难治性SS成人患者，成为国内首个也是唯一获批用于治疗MF/SS的靶向CCR4的生物制剂。本文将带你一窥莫格利珠单抗真实世界数据表现～

　　C-C趋化因子受体4（CCR4）是C-C趋化因子的G蛋白偶联受体，参与淋巴细胞的转运过程，在MF/SS患者皮肤和外周血中的恶性T细胞上过度表达。莫格利珠单抗（mogamulizumab）是一种去岩藻糖基化的人源化IgG1κ单克隆抗体，可选择性结合CCR4，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）导致恶性T细胞的耗竭。

　　既往，莫格利珠单抗在治疗MF/SS的有效性和安全性已经得到国际多中心3期临床研究（MAVORIC）证实。结果显示，相较于与伏立诺他（HDAC抑制剂），莫格利珠单抗显著延长了晚期MF/SS无进展生存期（PFS）（HR=0.53，P＜0.0001），且安全性良好。

　　然而，莫格利珠单抗在临床实践中的数据较为有限。其在实际临床诊疗中，对于治疗晚期MF/SS的“实力”究竟如何？

　　OMEGA研究纳入法国14个医疗中心接受莫格利珠单抗治疗的MF/SS患者，旨在收集治疗期间的总体疾病缓解率（ORR）（主要指标），进行回顾性分析以描述莫格利珠单抗在使用期间的有效性和安全性情况。

　　研究共分析了122例患者（53例MF/69例SS），平均年龄为66.6±12.1岁，中位疾病持续时间为2.5年（IQR：1.3–5.6）；77.8%患者为IIB–IVB期，其中67.5%患者有血液受累（B1/B2）。开始本次治疗前，患者均接受了中位数为3种系统性治疗（2–5种）。

　　治疗期间（中位4.6个月，2.1–7.2个月），96.7%患者接受了计划的莫格利珠单抗治疗。在109例可评估的患者中，ORR达58.7%[SS为69.5%（56.1–80.8]）；MF为46.0%（31.8–60.7）]。需指出的是，MAVORIC研究作为一项3期干预性临床研究，其研究设计更加全面和严谨，且评估的受累组织较多，因而公布的ORR为28%。一项纳入9项干预性研究的荟萃分析显示，使用莫格利珠单抗单药治疗ORR可达43%。

　　与MAVORIC研究中的结果一致，SS患者的缓解率高于MF患者（69.5%vs 46.0%）。在所有患者中，57.0%观察到皮肤缓解，其中SS为66.7%；MF为46.0%。此外，莫格利珠单抗在真实世界中显示出更快速的至缓解时间（OMEGA研究出现缓解中位时间3.1个月；MAVORIC研究3.3个月）。治疗开始时即存在血液受累（B2）的患者中观察到更好的有效性结果，81.8%的SS患者观察到血液受累缓解（MAVORIC研究为68%），且缓解程度与血液受累严重程度呈正相关，与既往观察到的情况相一致。值得一提的是，在OMEGA研究中，未发生血液受累的MF患者，应用莫格利珠单抗治疗也观察到了有效性。

　　如前文所述，MAVORIC研究设计更加严格，使用基于组织器官（皮肤、血液、淋巴结和内脏）缓解（完全和部分）的总体综合缓解评分，确定主要终点的疾病进展情况。此外，MAVORIC研究需要≥2次间隔8周以上的评估，患者根据入排标准纳入；而OMEGA为回顾性研究，在患者收集上有一定选择性，即纳入至少接受过一次莫格利珠单抗治疗的患者，且基于原始病历评估CR/PR。MAVORIC研究主要研究终点PFS为7.7个月，由于评估的受累组织器官多，实际结果显得较短。而在临床实践中收集数据的OMEGA研究，根据患者医疗记录，采用Kaplan-Meier方法，从莫格利珠单抗开始治疗进行评估，进而得出整体分析人群以及患者群体的PFS（即首先发生疾病进展或死亡的时间），中位PFS达到了15.0个月，在MF和SS患者之间不存在显著差异。中位OS在随访中位时间为8.7个月后尚未达到，这与MAVORIC研究的结果相符（随访至17.0个月后OS未达到）。

　　MIBERIC研究是一项纳入了西班牙12个医疗中心和葡萄牙2个医疗中心的回顾性、观察性真实世界研究，它分析了接受莫格利珠单抗治疗MF/SS患者的完全（CR）或部分（PR）缓解率及最佳总体缓解率（bORR）情况。在已公布的中期分析数据中，可分析的32例（23例SS；9例MF）患者中，开始本次治疗时的平均年龄为65.97±7.74岁。中位（IQR）疾病持续时间为6.0年（4.0–9.0），90.33%患者处于IIB期–IVB期，86.66%患者有血液受累（B1/B2）。结果显示，68.75%患者达到bORR；34.38%患者达到CR，34.38%患者达PR。73.91%的SS患者达到bORR，55.55%的MF达到bORR。基线存在皮肤、血液、淋巴结及内脏受累的患者中，局部最佳缓解分别为75.00%、95.45%、52.63%和33.33%。该数据与MAVORIC研究中的数据基本一致。

　　另有一项在德国进行的真实世界（MINT）研究，在纳入了40例MF/SS患者至少3个月的数据后，观察分析了其至下一次治疗时间（TTNT）和PFS。患者平均年龄为68.2±11.0岁，57.5%为SS；42.5%为MF。87.5%患者疾病分期在IIB以上，65.0%患者疾病分期在IVA以上，中位随访时间为10.3个月。有12例（30%）发生TTNT/PFS事件，在这部分患者中，中位TTNT和PFS均为6.2个月。ORR为55.0%，其中SS患者为56.5%；MF为52.9%。

　　在安全性方面，OMEGA研究中56.5%患者报告了治疗相关不良反应，这一数据低于MAVORIC研究中的84.8%。虽然在非干预性研究中，可能对不良事件的报告不足。但总体来看，关于严重治疗相关不良反应发生的数据与MAVORIC研究较为一致（18.5%vs 20%）。在另外两项真实世界数据中，同样如此，且最常见的治疗相关不良反应是淋巴细胞减少和皮疹。这其中，淋巴细胞减少可能由莫格利珠单抗的药理效应引起，皮疹则可能与积极的临床缓解相关。

　　在德国这项真实世界研究中，莫格利珠单抗的有效性与全球临床试验中展示的疗效和安全性一致。更有趣的是，德国MINT研究认为，70.0%出现莫格利珠单抗相关皮疹患者出现了较好的疾病缓解，而未发生相关皮疹的患者只有50.0%出现缓解。

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