银杏内酯注射液卒中课堂：银杏化学成分之萜内酯类化合物

银杏Ginkgo biloba L.为银杏科银杏属植物，别名鸭掌树、白果树、公孙树，是冰川时期存活的孑遗植物，有“活化石”之称，在中国、韩国、日本、英国、澳大利亚等均有分布，而我国是银杏发源地，其资源占全世界总量的75%。银杏入药历史悠久，其叶（银杏叶）、果（白果）、种皮(白果皮)、根（白果根）均有不同程度的药用价值。《中国药典》2015版收载银杏叶和白果(银杏的干燥成熟种子) 。以银杏及其有效成分开发的制剂有片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂、滴丸、糖浆、酊剂等。接下来介绍银杏化学成分中的萜内酯类化合物。

银杏萜内酯包括二萜内酯和倍半萜内酯。银杏萜内酯类化合物是一类罕见的天然化合物，迄今尚未在其他植物中发现。现已分离出的银杏萜内酯11个，其中二萜内酯10个、倍半萜内酯1个。

10个二萜内酯是银杏内酯(ginkgolide，G) A、银杏内酯B、银杏内酯C 、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯K、银杏内酯L、银杏内酯N、银杏内酯P、银杏内酯Q(图2-5)。银杏内酯注射液中51%的含量是银杏内酯ABC。这类化合物化学结构非常奇特，分子骨架小、结构非常紧密，分子中碳骨架高度官能团化，整个分子呈扭曲的笼形结构，6个五元环互相缠绕在一起，包含1个螺 [4,4]壬烷碳骨架、3个γ-内酯环、1个四氢呋喃环、1个叔丁基侧链和十几个手性中心。

1932年，化学家Furukawa首次从银杏根和皮中分离出银杏内酯的成分。1967年，Nakanishi从银杏根皮中分离出银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和银杏内酯M，并确定其结构。1987年，Weinges从银杏叶中分离出另一种银杏内酯即银杏内酯J。2001年，王颖等人采用高效液相色谱-二极管阵列检测器-电喷雾离子化串联质谱法（LC-DAD-ESI/MS），从银杏叶中鉴定了2个新化合物的结构，分别为1,10-二羟基-3,14-二去氢银杏内酯和 10-羟基-3,14-二去氢银杏内酯，并命名为银杏内酯K和银杏内酯L。2009年，张现涛等从银杏叶分离得到1个新的银杏内酯化合物1,7,10-三羟基-3,14-去氢银杏内酯，命名为银杏内酯N。2011年又分离得到2个新化合物银杏内酯P和银杏内酯Q。GK、GL、GN、GP和GQ均是中国的科学家近年来发现的。在这些银杏内酯中，GM仅在根皮中发现，而GA、GB、GC不仅存在于银杏叶和银杏根皮中，唐永平等从白果仁中也可分离出。 2007年，王国霞等首次在银杏花粉中发现了银杏内酯的成分GA。徐澄梅等在银杏花粉中测定出GA、GB和GC，但含量低于叶中。1985年研究发现银杏内酯是血小板活化因子（PAF）受体的拮抗剂，而银杏内酯B是活性最强的。

图2-5银杏二萜内酯化合物的化学结构

1967年，Major从银杏叶中分离出一个银杏内酯相关结构，属于倍半萜内酯化合物。1969年，Weinges报告了相同的化合物，并命名为白果内酯，而银杏内酯注射液中有48%是白果内酯。1971年，Weinges确定了该化合物的结构，发现与银杏内酯类似，它包含三个内酯和一个叔丁基，但只有一个碳环。白果内酯不仅仅存在于银杏叶中，银杏根皮中也含有。除白果内酯外，2009年Ping Yu从银杏根中分离得到一个新的倍半萜内酯命名为bilobano。有研究证实白果内酯具有突出的神经血管保护作用。白果内酯和bilobano的化学结构如图2-6所示。

银杏内酯注射液是含高纯度银杏内酯ABC和白果内酯的银杏叶制剂，兼具拮抗血小板活化因子及保护神经血管单元，填补了抗血小板治疗的不足。