2024AACR丨免疫细胞治疗后存活9年以上、缓解超76个月

备受瞩目的2024年第115届美国癌症研究协会（AACR）年会于2024年4月5日至10日在美国圣地亚哥举行。作为全球历史悠久的肿瘤研究学术会议之一，AACR年会一直引领着肿瘤研究的前沿。

细胞治疗已成为抗肿瘤领域的研究焦点，大会上公布了众多与细胞治疗相关的创新成果，相关摘要已更新至官方期刊《CANCER RESEARCH》。今日，我们为读者摘录了部分研究内容，后续将持续更新。让我们跟随专家的步伐，一同领略肿瘤研究领域学术盛宴中细胞治疗的精彩亮点吧！

来源于AACR官网

联合CIK细胞疗法治疗转移性实体瘤，67人缓解！

摘要号：3595

标题：CIK细胞联合免疫检查点抑制剂免疫治疗转移性实体瘤患者临床特征的回顾性分析

《CANCER RESEARCH》截图

研究背景：CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）是通过体外扩增从外周血单个核细胞中获得的，结合了T细胞和NK细胞的表型，也兼具二者的功能。在T细胞群内，可分为同时表达CD3和CD56分子和代表CD3+ CD56-表型的组。它还含有少量CD3 CD56+ NK细胞。它们对血液肿瘤和实体瘤均具有强大的MHC 非限制性细胞毒性，但对造血前体和正常组织无害。

PD-1（抗程序性死亡-1）抗体可以重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫。PD-1阻断抗体通过增加CIK细胞的增殖能力和IFN-r的分泌，从而显著提高CIK细胞的细胞毒作用。这项回顾性研究首次将CIK细胞与PD-1/PD-L1/CTLA-4阻断剂（免疫检查点抑制剂，ICIs）联合应用于转移性实体瘤患者。

研究方法：研究者分析了225例接受CIK细胞和ICIs治疗的重度转移性实体瘤患者的数据。注射ICIs后3天，患者采血制备CIK细胞。患者每2周接受一次活化的自体CIK细胞单次静脉输注。无论CIK细胞给药日期如何，均按每种药物的方案给药。主要终点是安全性和不良事件（AE）情况。客观反应、总生存期（OS）、无进展生存期(PFS)和疾病控制率是次要终点。

研究结果：此研究中，共154例发生AE。28例患者出现3级或4级毒性反应，包括发热和寒战。所有AE均可耐受，且无自身免疫性疾病导致的死亡。当使用ICIs时，CIK细胞表现出优异的抗肿瘤效应，并增加IFN-γ分泌。

225例患者中，有67例观察到客观缓解（完全或部分缓解），其中1例肝细胞癌患者完全缓解。在大多数表现出客观反应的患者中，有效性维持了6个月以上，总体疾病控制率为58.9%。截至报告发表时，肝细胞癌患者的中位OS和PFS分别为18.6和7.1个月，三阴性乳腺癌患者的中位OS和PFS分别为13.1和6.5个月。

研究结论：活化的自体CIK细胞和ICIs治疗是安全的，并在转移性实体瘤中发挥了令人鼓舞的抗肿瘤活性。

TIL疗法治疗转移性黑色素瘤，肿瘤部分缓解持续超过76个月

摘要号：3605

标题：帕博利珠单抗联合淋巴细胞清除、TIL ACT和高剂量或低剂量 IL-2 治疗转移性黑色素瘤患者的 II 期研究

《CANCER RESEARCH》截图

研究背景：在转移性黑色素瘤患者中，使用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继细胞治疗（ACT）可以产生持久的反应。然而，大剂量IL-2的TIL ACT具有明显的毒性。抗PD1（帕博利珠单抗）已获FDA批准用于转移性黑色素瘤治疗。研究目的是在将TIL输注与帕博利珠单抗合并在两个组中，比较高（HD，第1 组）和低（LD，第2组）IL-2 剂量。

研究方法：在肿瘤标本采集和TIL扩增后，患者用环磷酰胺和氟达拉滨进行淋巴细胞清除，然后输注其离体扩增的TIL联合IL-2（第1组：720,000 IU/kg IV，每8小时至15剂；第2组：200万IU SC，持续14天）。在TIL输注后21天开始，给予患者静脉注射200mg 帕博利珠单抗，随后每3周给药一次，持续2年。研究的主要终点是通过recsts 1.1标准确定总缓解率。入组目标为每组18名患者，使用贝叶斯公式监测主要ORR（客观缓解率）终点。如果ORR降至40%以下，此项试验将停止。

研究结果：共入组14名患者，中位年龄为50岁，8名、2名、2名和2名患者分别患有皮肤、葡萄膜、粘膜或未知的原发性黑色素瘤。患者既往治疗的中位数为3种，包括抗pd -1(13名)。在第1组中，1名患者在10个月内部分缓解(PR)，2名患者病情稳定(SD)，3名患者病情进展(PD)，1名患者无法评估(NE)。在第2组中，1名患者PR持续超过76个月，1名患者SD，5名患者PD。由于每组的ORR<40%，治疗14名患者后停止入组。

两组患者的无进展生存期和总生存期无显著差异，且两组的毒性水平相当。虽然没有观察到TIL产物的表型与临床反应之间的相关性，但两名PR患者的TIL数量都很高（38.6×10^9和93.7×10^9；平均：2.6×10^9个细胞），CD8+/CD4+ T细胞比值高(284.7和2.7；median：2.7)。IL-2剂量不影响循环Treg频率、表型或流式细胞术显示的TIL输注后3周的增殖。添加抗PD1可降低检查点的表达，但不会促进T细胞增殖。

研究结论：该治疗策略在低剂量和高剂量IL-2之间没有明显差异，提示低剂量IL-2作为替代方案的潜力。

应用创新T细胞疗法ETC，39岁晚期转移性癌症患者病情广泛稳定

摘要号：3607

标题：案例研究：自体T细胞疗法靶向SLC45A2治疗葡萄膜黑色素瘤的疗效和持久性

《CANCER RESEARCH》截图

研究背景：转移性葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种侵袭性癌症，1年生存率< 50%。虽然双特异性T细胞接合器tabentafusp被批准用于gp100+ UM的 HLA-A2+患者，但对于不表达HLA-A2的患者，治疗选择有限。研究者提出了一种为转移性UM患者设计和制造肿瘤选择性内源性T细胞疗法 （ETC） 的策略和概念验证。

研究方法：患者在2013年首次诊断为葡萄膜黑色素瘤时，通过单采法采集PBMC（外周血单核细胞）；8年后，随着病情进展，冷冻保存的PBMC被用于生成用于过继细胞治疗的自体抗原特异性T细胞。根据RNA表达谱，发现经过验证的肿瘤抗原SLC45A2在患者的转移性肿瘤中过表达。通过体外启动、IL-21处理等方式生成外周血来源的SLC45A2特异性HLA-A2402限制性中央记忆CD8+ T细胞。通过纵向CT成像和基于ctDNA的MRD监测评估临床反应。通过连续流式细胞术和PBMC的RNA测序，以及输注后收集的肿瘤组织的TCR和RNA测序来测量T细胞的持久性。

研究结果：一名39岁晚期转移性UM男性患者，基因突变情况：GNAQ（Q209P），BAP1（E398*，LOF），他接受SLC45A2特异性ETC治疗和检查点抑制剂治疗。查询来自基线活检的大量RNAseq数据，以查找已知的肿瘤相关抗原，SLC45A2在高水平表达。

患者经历了广泛的疾病稳定期，且毒性最小。SLC45A2特异性CD8+ T细胞在第一次输注后，持续循环长达181天，第二次输注后43天，占总循环CD3 T细胞的6.7%-1.5%。输注产物的T细胞克隆包括输注后6周收集的肿瘤组织中的显性TCR亚克隆，占TCRá群体的33%和TCRâ 群体的26%。在首次输注后10个月收集的单独病变中，在肿瘤浸润淋巴细胞中鉴定出SLC45A2特异性T细胞。十二指肠病变在治疗期间进展，RNAseq显示与HLA呈递和SLC45A2相关的基因表达减少，TIL浸润减少，表明肿瘤细胞群的组织特异性免疫编辑。

研究结论：

1、肿瘤反应性抗原特异性T细胞可采用PBMCs冷冻保存>8年，再进行分离扩增，用于过继细胞治疗。

2、输注后，外周血和肿瘤分析支持移植的T细胞在转移性葡萄膜黑色素瘤患者中持续存在。

3、侵袭性转移性UM的疾病稳定，毒性最小。

总而言之，该研究为利用自体抗原特异性T细胞治疗罕见癌症提供了证据和理论依据。

TCR-T疗法治疗难治性肝癌，5例复发患者存活9年以上，未再复发

摘要号：3614

标题：使用源自HLA-A2肝母细胞瘤患者TCR基因的TCR-T细胞疗法，患者通过接种glypican-3肽疫苗完全治愈

《CANCER RESEARCH》截图

研究背景：GPC3在许多肝细胞癌、肝母细胞瘤、卵巢透明细胞癌和鳞状细胞肺癌中高表达，但在几乎所有正常组织中不表达，使其成为肿瘤免疫治疗的良好靶点。

研究方法：研究者鉴定了HLA-A24和-A2限制性的GPC3衍生肽，并进行了不同的临床试验。研究者从接受GPC3衍生肽治疗的的一例HLA-A*02:01阳性的女性难治性肝母细胞瘤患者的PBMC中，建立了多种具有高亲和力的多肽特异性CTL克隆。研究人员通过创建病毒载体，制备表达TCR的T细胞，并在各种体外/体内实验中对其进行评估，确定了最有效的两种TCR。

研究结果：所有5例反复复发和缓解的难治性肝母细胞瘤病例都存活了9年以上，没有复发。

研究结论：这种TCR-T疗法可以杀死呈递glypican-3衍生肽的癌细胞，已被证明是一种有潜力的治疗方法，适用于HLA-A2阳性并表达GPC3的癌症患者。

小结

目前，无论是CIK等广谱性细胞治疗技术，还是TIL、TCR-T等特异性细胞治疗技术，全球各地的研究者都从技术更新、联合疗法等方面探索更有效、更安全的肿瘤治疗策略。

临床上，虽然肿瘤患者对细胞治疗的认识仍较有限，但无数科学家、临床专家仍在坚持研究，且大量的研究结果也一次次验证了细胞治疗对各大癌种的有效性、安全性，也期待更多临床研究的继续开展，带来更真实、更权威的数据。

参考资料：

[1]Jonggwon Choi, Jong Yeup Kim, etal. A retrospective analysis of the clinical characteristics of metastastic solid cancer patients with cytokine-induced killer cells combined immune checkpoint inhibitor immunotherapy.2024.AACR.

[2]Merve Hasanov, Simin Kiany, Marie-Andrée Forget, etal.Phase II study of pembrolizumab in conjunction with lymphodepletion, TIL ACT, and high- or low-dose IL-2 in patients with metastatic melanoma.2024.AACR.

[3]Shailbala Singh, Esther Ryu,  etal.Case study: Efficacy and persistence of autologous T cell therapy targeting SLC45A2 in uveal melanoma.2024.AACR.

[4]Tsuyoshi Terada, Kazunobu Ohnuki, etal. T cell receptor-engineered T cell therapy using TCR gene derived from an HLA-A2 hepatoblastoma patient who was completely cured by administration of glypican-3 peptide vaccine.2024.AACR.

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