登顶！Nature发布PD1-T细胞技术3期临床数据

在临床上，转移性结直肠癌（mCRC）的预后较差，5年生存率仅12%。近些年，在一线治疗方案中，化疗联合靶向治疗方案虽然可进一步提升患者的中位OS（总生存期）至21~26个月，中位无进展生存期（PFS）约为10个月，然而即使加用其它靶向药物，也无法进一步提高生存率。

pMMR（错配修复功能正常）/MSS（微卫星稳定）型mCRC患者占据了全部mCRC患者的95%，然而即便在标准治疗的基础上联合免疫治疗，其PFS也并未得到显著改善。显然，对于mCRC患者来说，仅依靠标准治疗、免疫治疗可能不够，一定需要加入其他治疗手段，要如何“做加法”呢？

“加上细胞治疗”就是一个可靠的答案！由夏建川教授团队牵头的大型、多中心关于PD1-T细胞技术治疗转移性结直肠癌的Ⅲ期临床试验最新研究数据公布，并于4月3日登上《Nature》子刊《Signal Transduct Target》。数据显示，患者的中位PFS为14.8个月，显著提高了4.9个月，OS也得到明显延长。

PD1-T细胞技术3期临床数据：100人无进展生存期14.8个月，缓解时间提升超一半

这是一项多中心、开放标签、随机对照、Ⅲ期临床试验，该实验于2019年3月20日至2022年4月7日期间对215名mCRC患者进行了资格评估。最终，共有202名患者被纳入研究，并按1:1的比例随机分配至免疫治疗组和对照组。

《Signal Transduct Target 》截图

免疫细胞治疗的障碍之一是存在免疫抑制性肿瘤微环境。为了克服PD-1/PD-L1抑制途径（已深入研究的免疫抑制途径），夏建川教授团队将自体DC-CIK细胞与低剂量帕博利珠单抗直接体外孵育，以产生PD-1阻断激活的DC-CIK细胞（即PD1-T细胞）。

在免疫治疗组中，100名患者接受了XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）和贝伐珠单抗以及PD1-T细胞技术治疗，而对照组中的102名患者仅接受了XELOX和贝伐珠单抗治疗。

在免疫治疗组中，从患者血液中采集并成功培养自体PD1-T细胞，培养时间为2周。83%的人接受了4个周期或以上的PD1-T细胞输注，70%的人完成了6个周期的PD1-T细胞输注。输注的PD1-T细胞的平均数量：每个周期1.2×10^10个；每位患者6.1×101^0个。

本次研究的主要终点是PFS，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

临床试验研究已达到主要研究终点，主要带来以下4大结果：

1、生存期显著改善

两个治疗组患者的PFS和OS情况

免疫治疗组的中位PFS为14.8个月，而对照组为9.9个月；对照组的中位总生存期为25.6个月，而免疫治疗组患者未达到中位总生存期（mOS），即其生存期远远超过对照组，该研究还在随访中。

 两组患者肿瘤反应对比

另外，免疫治疗组的中位DOR为13.4个月（95%CI，9.8-17.0），而对照组的DOR为7.0个月（95%CI，5.9-8.1）。

2、疗效持久、稳定

研究显示，PD1-T细胞技术表现出的治疗效果是稳健的，并且停止治疗不会过度影响主要PFS分析的结论。另外，无论RAS或BRAF突变状态以及肿瘤的MMR（错配修复）状态如何，这一疗法对PFS的影响都保持一致。

3、安全性良好

免疫治疗组中20.0%的患者发生了3级或更高级别的不良事件，对照组为23.5%，未报告毒性相关死亡。与单独化疗相比，增加PD1-T细胞技术并没有进一步增加TRAEs（治疗相关不良事件）的风险，PD1-T细胞的加入没有引起任何新的安全性问题。

4、直接浸润“冷肿瘤”，降低疾病进展风险

与ICB（免疫检查点阻断）疗法不同，此次PD1-T细胞直接浸润到被认为是“冷肿瘤”的pMMR mCRC中。结果表明，这类患者在化疗中加入PD1-T细胞带来显著的生存获益。与对照组相比，免疫治疗组的疾病进展风险降低了38%。

国家重点研发项目！PD1-T细胞技术已于2018年获国家发明专利

PD1-T细胞技术：在CIK、DC-CIK细胞中加入抗PD-1抗体，从而获得激活的“功能增强型T细胞”。PD-1抗体的加入，有效阻断肿瘤细胞PD-L1受体与T细胞的PD-1结合，从而大大提升T细胞的抗肿瘤能力。

PD1-T细胞技术是夏建川教授于2018年获得国家发明专利的一项细胞技术，以破解恶性实体瘤微环境免疫抑制，为肿瘤患者的免疫细胞治疗开辟了一条新的途径。

同年，壹加夏建川教授作为首席科学家获得国家重点研发项目的资助，参与2018年国家重点研发计划重大慢性非传染性疾病防控研究专项课题——靶向恶性实体肿瘤免疫细胞治疗新技术的研发及其临床转化路径的规范化建立（2018YFC1313400）。

PD1-T细胞技术治疗中晚期实体瘤的I期临床试验结果显示，这一疗法是安全的，副作用小，并且发挥了出乎意料的抗肿瘤活性。

PD1-T细胞技术治疗中晚期实体瘤I期临床试验结果

31名患者中有7名观察到客观反应（完全或部分反应），其中2名实现CR（完全缓解）。这些反应是持久的，7名反应中有6名持续超过5个月，患者总体疾病控制率为64.5%。值得注意的是，这些患者涵盖了多种类型的肿瘤，包括肝细胞癌、肾细胞癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌和鼻咽癌。

在肾癌、肝癌、胰腺癌等癌种进行的II期临床试验也表明，PD1-T细胞技术是安全的，具有较好的疗效。

本月刚更新的Ⅲ期研究数据，更是表明，PD1-T细胞技术的疗效与安全性一直在不断得到验证。在既往未经治疗的转移性结直肠癌患者中，联合PD1-T细胞技术后，PFS和OS有显著的临床改善，耐受性良好。

小结

PD1-T细胞技术经过一次次更为深入的临床试验，展示出了全新、安全且有效的治疗策略，能够显著延长肿瘤患者生存期，提高生存质量。

随着多项临床研究数据的公布，展现出了令人惊艳的结果，这预示着以PD1-T细胞技术为代表的细胞疗法，有望成为引领肿瘤一线治疗的重要技术之一，为更多患者带来生命的曙光。

参考资料：

[1]Pan QZ, Zhao JJ, Liu L, et al. XELOX (capecitabine plus oxaliplatin) plus bevacizumab (anti-VEGF-A antibody) with or without adoptive cell immunotherapy in the treatment of patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: a multicenter, open-label, randomized, controlled, phase 3 trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):79. Published 2024 Apr 3. doi:10.1038/s41392-024-01788-2

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