早发性抗核抗体阳性幼年特发性关节炎的诊治进展

早发性抗核抗体阳性幼年特发性关节炎是2018年由儿科风湿病国际试验组织提出的新的分类标准，区别于2001年国际风湿病协会联盟的经典分类方法。该类型定义为6岁以前起病、不对称关节炎、高发慢性虹膜睫状体炎、ANA阳性，与人类白细胞抗原（HLA）相关的疾病，好发于女性，可以此区别儿童的慢性关节炎和成人在儿童时期所观察到的疾病形式。现阶段儿童及成人风湿科医师对早发性ANA阳性JIA的认识不足，常导致病情诊治延误。

流行病学

幼年特发性关节炎患者在全球的患病率约为3.8-400/10万人，患者总人数达200万以上。但JIA中的早发性ANA阳性JIA目前尚缺乏确切的发病率报道。在以往的分类标准中，早发性ANA阳性JIA可划分为少关节型、多关节型及全身型。约30%~50%的多关节型、约0~17%的全身型JIA患者血清中均可检测到ANA阳性。ANA阳性JIA最多见的患者类型为少关节型，约占38%~85%，女性多见，男女比例在1:3，每年的发病率约为0.1‰。

发病机制

关于早发性ANA阳性JIA 的发病机制目前认为：可能与遗传因素、感染因素、环境因素、压力与心理因素相关。

ANA阳性JIA的发生具有一定的遗传倾向，可能与某些基因的结构特征与多态性有关。而这些基因可大致分为两组——人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）基因和非HLA相关基因。HLA基因位于6号染色体，其表达产物位于细胞表面，在免疫反应中起作用，可作为具有个体特异性的遗传标记。非HLA相关基因包括细胞因子和其他免疫基因。由于JIA主要表现为免疫系统的异常，研究对象多为免疫反应中的细胞因子，包括：可溶性白细胞介素2受体（sIL-2R）、IL-1β、IL-6、IL-13、IL-21、IFN-γ/TNF-α的CD4+Th细胞、表达IL-17的细胞等。这些细胞因子和细胞的表达模式可以为患者疾病分类提供分子生物学基础，有助于更好地预测治疗反应，从而指导个体化治疗方案。

感染是自身免疫性疾病发展最重要的因素之一，被认为是ANA阳性JIA发生及发展的触发因素。机体受到感染后，引发炎症反应，激活抗原呈递细胞，导致自身抗原的免疫原性增加，引发特异性T细胞激活多克隆淋巴细胞产生自身免疫。研究指出：许多病毒和细菌等，都可能导致关节炎的发生。

相关证据显示，当个体处于过敏、创伤、应激等状态下导致免疫系统失衡，引发关节炎和全身表现。台湾学者分析了2000年至2008年间确诊的329名JIA患儿，与年龄和性别匹配的非JIA对照组相比，发现存在过敏性疾病的患儿发生JIA的风险增加，且患有2种以上过敏性疾病的患儿较单一过敏性病种的发病风险增加。一项对868名幼年特发性关节炎患者和1042名健康对照者的回顾性研究发现，试验组出现严重心烦意乱、家庭成员生病、父母离异和人际关系困难的经历分别是对照组的 4.81、2.29、1.96 和2.54倍。美国的一项研究分析发现，童年存在不良经历，如被父母忽视、遭受暴力对待的儿童更易出现关节炎。

临床表现

早发性ANA阳性JIA的临床表现与少关节型JIA类似，其发病关节多以膝、踝、肘、腕等大关节为主，且常为非对称性，文献报道约85%的ANA阳性JIA患儿早发症状以膝关节单侧受累为主，颞颌关节受累多见，但多在疾病发展至晚期时才被发现。

最常见的关节外表现为葡萄膜炎，包括急性葡萄膜炎和慢性葡萄膜炎。相关数据显示10%~20%的JIA患者合并葡萄膜炎，在ANA阳性JIA中葡萄膜炎的发生比例高达30%，这提示ANA是JIA 发生葡萄膜炎的预测因素，ANA阳性的JIA患者发生葡萄膜炎的风险增加。典型的急性葡萄膜炎患者会出现眼红、眼痛、畏光、视力变化和头痛的症状。相较于急性葡萄膜炎，在ANA阳性JIA中慢性葡萄膜炎更为常见，早期症状可不典型，且常常由于患者发病年龄小，无法描述视力、视觉异常而出现漏诊，随着病情进展，部分患者可因这一并发症而导致视力障碍甚至失明。多数患者的慢性葡萄膜炎发生在关节炎诊断后的数年内，但仍有部分患者（＜10%）慢性葡萄膜炎早于关节炎发作。

诊断标准和鉴别诊断

诊断标准

由于健康人群或某些特殊条件下可导致抗核抗体阳性，而出现误诊。因此，2018年PRINTO国际共识中建议的最新标准的ANA阳性JIA诊断为：（1）关节炎≥6周；（2）发病年龄≤6岁；（3）至少间隔3个月，2次使用细胞免疫荧光法测定ANA滴度在1:160及以上；（4）排除其他可识别的JIA形式，包括全身型JIA、RF-阳性JIA及ERA/SpA相关性JIA等。

该诊断需要注意与细菌性关节炎、反应性关节炎、强直性脊柱炎的关节炎相鉴别，还需要排除肿瘤细胞浸润关节周围时引起的关节炎症状，鉴别依赖骨髓细胞学结果，其他自身免疫或自身炎症性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、幼年型皮肌炎等，可出现关节、皮肤黏膜、血液等多系统受累的临床症状，多存在抗核抗体阳性，需仔细鉴别。

鉴别诊断

4.1细菌感染性关节炎 

细菌感染性关节引起，常表现为急性起病的单关节炎，可发生在任一关节，常伴有高热、乏力等全身症状，关节局部会出现明显的红、肿、热、痛等炎症表现，抽取滑液，可见白细胞明显升高，且以中性粒细胞升高为主，滑液培养可发现明显致病菌。实验室检查抗核抗体多为阴性，急性期炎性指标如CRP、血沉等常常升高。

4.2反应性关节炎

泛指远离关节部位的微生物感染后发生的无菌性、非化脓性关节炎，关节炎发作前存在感染症状，受累关节常不对称，以下肢受重关节为主，局部关节皮温可不升高，也常存在眼部、皮肤等关节外表现。关节滑液无明显致病菌，实验室检查抗核抗体多为阴性，HLA-B27多呈阳性。

4.3强直性脊柱炎

是脊柱关节病的一种类型，好发于青年男性，且常有家族遗传史。儿童强直性脊柱炎以外周大关节炎发病最常见，其次是脊柱炎及骶髂关节炎。实验室检查抗核抗体多为阴性，HLA-B27多呈阳性。

4.4系统性红斑狼疮 

系统性红斑狼疮常可累及关节，出现多关节炎的症状，受累关节表现为肿、痛及晨僵表现，以指、腕、膝关节最为常见，且常对称出现。实验室检查抗核抗体多呈阳性，部分以关节炎作为首发症状的患者常被误诊为ANA阳性JIA。

治疗

目前尚缺乏有效的根治性方案，与其他类型JIA的治疗原则类似，治疗目的在于减轻或消除关节疼痛和肿胀，控制关节炎症及病变活动度，防止关节破坏，预防关节功能不全和保护关节功能，尽力恢复患儿者的生活和学习能力。治疗应将物理治疗、药物治疗结合社会心理支持相结合，且需要预防葡萄膜炎的发生。

5.1药物治疗 

常用药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素（GC）、缓解病情的抗风湿药（disease modifying antirheumatic drugs, DMARD）及生物制剂。NSAIDs药物适用于多数关节炎患者，属于一线用药，主要用于控制关节疼痛。对于多数少关节型和多关节型的JIA病例，病初1~2个月可单用NSAIDs治疗，不同的NSAIDs无疗效差异。对于存在活动性关节炎患儿，可选择关节腔注射糖皮质激素迅速控制炎症，缓解症状。2021年ACR推荐关节腔注射糖皮质激素作为ANA阳性JIA患者的初始治疗方案。对于合并单侧葡萄膜炎的患者可局部使用糖皮质激素滴眼剂，若出现双眼受累，则需口服或静脉滴注糖皮质激素。我国2023年指南推荐甲氨蝶呤作为JIA关节炎亚型的首选用药，在疾病早期就推荐使用，可延缓病情进展，适当补充叶酸减少不良反应的发生。对于甲氨蝶呤耐药的患者可换用来氟米特或柳氮磺吡啶。近年来，生物制剂在JIA中已广泛使用。对于关节腔注射糖皮质激素和甲氨蝶呤治疗3~6个月效果不佳者可选择肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）治疗。同时，澳大利亚和新西兰JIA葡萄膜炎工作组建议TNF-a拮抗剂作为JIA合并葡萄膜炎的首选生物制剂。

5.2物理治疗 

最新文献综述了幼年特发性关节炎患者，适当的被动活动、使用夹板、水疗、电刺激疗法、热疗或普拉提运动可以放松肌肉和减轻疼痛。本体感觉练习、热疗、伸展运动有助于改善关节活动度，对于非急性期的患者，适当跳跃、握力和抗阻力训练可提高肌肉力量。2021年ACR在关节炎的管理中提到，对于JIA患者，无论是否有药物治疗，均建议可以进行适当的物理治疗或作业治疗。

转归及预后

多数ANA阳性JIA患者的预后良好，但病情易反复，且易进展为多关节炎型。Enrico Felici等人回顾性分析了16年内195 名早发性ANA  阳性 JIA患者，记录其人口统计学和临床特征并依据ILAR 标准分类。结果表明159名可诊断为少关节型、36名可诊断为类风湿因子阴性多关节型。该项研究显示，ANA阳性JIA的患者所有关节中，膝关节最常受累，其次是踝关节和近端指间关节。在少关节发病的患者中，前6个月出现踝关节和/或腕部受累者在进展为多关节炎者中更为常见，约50%的少关节型患者在发病后3-4年内进展为多关节炎，少关节发病扩展为多关节累积率在1、2、3、4、5年分别为26%、38%、45%、49%和51%。我国也有学者进行了类似研究，ANA阳性JIA患者的受累关节数量较ANA阴性组更多，但两组患者均未出现骨质破坏，这提示ANA阳性不是JIA关节预后不良的危险因素。

葡萄膜炎是ANA阳性JIA患者最常见的关节外症状。Ellen Nordal等学者研究发现，在招募的500名患者中，435名定期进行眼科随访的患者有89(20.5%)出现了葡萄膜炎，其中80名儿童出现慢性无症状葡萄膜炎，9名儿童出现急性有症状葡萄膜炎。而葡萄膜炎的预测因素与女性、JIA发病年龄小于7岁、抗核抗体阳性相关。

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