非酒精性脂肪肝炎（NASH）研究中的“显眼包”们

代谢的改变可以调节上皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞中炎症相关通路的激活。新陈代谢和炎症相关通路调节肌成纤维细胞的激活。这些调节代谢和炎症的信号通路对NASH的发展至关重要。本文将介绍NASH研究中热门靶点及信号通路可供参考。 肝脏中脂质合成和摄取的增加超过了脂质的氧化和排泄，导致脂质积累和脂肪毒性、炎症反应、细胞死亡和纤维化。除肝脏外，胰岛素敏感器官，如脂肪组织和肌肉，分别产生脂肪因子和肌因子，促进肝脏的炎症和氧化应激。肠道微生物群通过PAMPs、胆汁酸等的代谢调节炎症反应和肝脂质积累。参与NAFL/NASH的先天免疫反应包括驻留的枯否细胞的激活和白细胞（如中性粒细胞、单核细胞）的招募到肝脏。淋巴细胞介导的适应性免疫是促进肝脏炎症的另一个因素。在NAFL/NASH激活免疫细胞和星状细胞中作为炎症的驱动因素。在NAFL/NASH进展中，脂肪毒性诱导的肝细胞死亡是一个重要的驱动因素，包括细胞凋亡、坏死、焦亡等。  

图1：NAFL/NASH的发病机制和器官间的串扰示意图

图2：NASH的分子信号通路及相关靶标药物综述

一、FGF/FGFRs信号通路 FGFs诱导FGFRs的二聚、激活和自磷酸化，并激活ERK、PI3K/AKT和JAK/STAT通路。FGF21在肝脏脂质代谢中发挥重要作用。FGF21通过FGFR1-3/β-Klotho以内分泌、旁分泌和自分泌样的方式发挥作用。增加FGF21的表达可以抑制NASH患者的炎症反应，并协同缓解肥胖和胰岛素抵抗。

二、PPARs信号通路 PPAR是依赖于配体结合的核受体并激活与脂质和葡萄糖代谢和脂肪形成相关的靶基因。有研究表明FGF21对脂质代谢的影响可能部分依赖于PPARα。PPARγ在NASH中的功能更依赖于其在炎症中的作用，通过NF-κB信号和降低单核细胞和巨噬细胞中TNF-α和IL-1β的表达来抑制炎症反应。PPARγ和PPARα的双重激活，通过减少炎症、脂肪变性和纤维化来改善NASH。PPARδ主要在肝细胞、枯否细胞和肝造血干细胞中表达。PPARδ缺失的小鼠在四氯化碳处理（CCl4）处理的小鼠中表现出肝毒性加重。 Elafibranor的靶点是PPARα和PPARδ。减少NASH进展和肝纤维化期，但III期未达到预期而被终止。Saroglitazar是PPARα/γ激动剂，可调节葡萄糖代谢，改善胰岛素抵抗。Lanifibranor是PPAR α/γ/δ三重激动剂，可减少免疫细胞浸润和减少脂肪变性。在2b期研究中，脂质、炎症和纤维化的大多数生物标志物均得到改善。

三、FXR信号通路。 FXR是一种主要位于肠肝组织的核受体，被胆汁酸激活，调节脂质和葡萄糖代谢。FXR与9-顺式维甲酸受体形成异源二聚体，并与FXREs结合，从而调控靶基因的表达。FXR与其他分子的相互作用参与胆汁酸循环，并在NASH中发挥重要作用。禁食小鼠肝脏中FXR mRNA的表达需要PPARα的激活。FXR直接调控FGF19的表达，从而调节肝蛋白和糖原代谢。FXR/FGF19轴增加了FGF21的分泌。FXR也可能通过与FGF21基因的5’-侧翼区域的FXRE相互作用激活FGF21的表达。 Obeticholic acid是一种甾体FXR激动剂，已被证明可以改善NASH症状，但在三期临床试验中，服用Obeticholic acid的患者通常因严重瘙痒而停止或减少剂量。Cilofexor是FXR非甾体激动剂，可激活肠内的FXR，改善NASH患者的血清胆汁酸代谢，降低肝脂肪变性。EDP-305是FXR激动剂，在体外抑制造血干细胞的活化，减少MCD诱导的脂肪性肝炎和肝纤维化。NASH患者的肝脏脂肪和ALT水平降低。Tropifexor是一种非甾体FXR激动剂，可显著减少NASH临床前模型脂肪性肝炎和纤维化。目前正处于临床二期阶段。

四、GIP/GIPR and GLP-1/GLP-1R 胃抑制多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠道产生的两种主要的肠促胰岛素激素，调节胰岛素和胰高血糖素的分泌和食物摄入。GIP由小肠上部的K细胞分泌，而GLP-1主要由肠道内分泌细胞释放。GIP通过与其受体GIPR结合发挥生物学功能，并与巨噬细胞的激活有关。GLP-1在各种细胞中表达，并与GLP-1R结合。GLP-1可通过调节NASH小鼠模型，激活AMPK下调胶原表达和TGF-β1表达。GLP- 1R和GIPR激动剂联合治疗可改善NASH脂肪变性、小叶炎症、肝细胞球囊化和纤维化。 Tirzepatide是一种GIP和GLP-1双受体激动剂，用于治疗NASH、肥胖和2型糖尿病试验，在NASH患者中的应用处于III期临床试验。Semaglutide 是一种GLP-1受体激动剂，获批用于2型糖尿病的治疗。NASH研究处于二期临床试验。Cotadutide是GIP和GLP-1的双受体激动剂，降低了NASH小鼠模型中的肝脂质含量、炎症、脂肪变性。  

图3：靶向NASH中细胞凋亡信号通路的药物

五、ASK1信号通路 ASK1参与调节葡萄糖代谢，维持能量稳态，可激活p38/cJun JNK信号通路。JNK信号级联的激活抑制了PPARα 和FGF21通路。抑制ASK1可降低胰岛素抵抗、肝脂肪变性、炎症和纤维化。Selonsertib是一种ASK1的小分子抑制剂，在二期临床研究中显示减少胶原沉积、纤维化分期、脂肪变性和炎症的疗效。然而在三期临床试验因其未能明显减轻纤维化而被终止。  

图4：调节NAFL/NASH患者炎症反应的药物

六、TLRs信号通路 TLR4是LPS的细胞表面受体。TLR4可使造血干细胞敏感刺激TGF-β并促进枯否细胞的激活，调节肝炎和肝纤维化。TLR4/NF-κB信号通路的激活可诱导肝脏炎症。TLR4是AT2增殖的重要受体，TLR4的缺失会导致IPF的更新能力受损、严重纤维化和死亡。JKB-121是一种非选择性阿片类TLR4拮抗剂，已被证明可在MCD诱导的NAFLD模型中减少LPS诱导的肝炎，抑制造血干细胞的激活。  

图5：针对NASH患者纤维化过程的药物

七、TGF-β信号通路 慢性肝细胞损伤诱导肝星状细胞（HSCs）的激活和免疫细胞的招募，导致胶原在细胞外基质中沉积和交联，最终发展为纤维化。TGFβ/SMAD信号通路是肝纤维化和炎症反应发展的关键通路，可激活SMAD通路和非SMAD通路。OSM暴露后TGF-β信号通路的激活驱动STAT3/SMAD3基因的协同转录程序。OSMR/JAK介导的STAT3信号通路通过SMAD3的磷酸化促进肝纤维化和造血干细胞的激活，从而导致某些STAT3/SMAD3靶点的转录激活。 关于纤维化有，除上述有获批上市或临床的靶点通路外，还有PDGFs/PDGFRs信号通路TGF-β信号通路，VEGFs/VEGFRs信号通路，CTGF信号通路，WNT/β-catenin等。本文不做赘述。

文献参考： 1. Targeted therapeutics and novel signaling pathways in non alcohol-associated fatty liver/steatohepatitis (NAFL/NASH) 2. The PPAR α/γ Agonist Saroglitazar Improves Insulin Resistance and Steatohepatitis in a Diet Induced Animal Model of Nonalcoholic Fatty Liver Disease 3. Targeting fibrosis: mechanisms and clinical trials

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