深入靶点:HPK1激酶在免疫调控与肿瘤治疗中的作用

2024
05/31

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青云瑞晶
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是哺乳动物ste20 相关蛋白激酶MAP4K 家族的成员之一。

造血祖细胞激酶1 (Hematopoietic progenitor kinase-1,HPK1)是一种造血特异性蛋白丝氨酸-苏氨酸激酶,又名促分裂素原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1,MAP4K1),是哺乳动物ste20 相关蛋白激酶MAP4K 家族的成员之一。MAP4K 家族的激酶具有高度相似的蛋白质结构,在调节细胞存活、细胞迁移、细胞凋亡和自噬中发挥重要作用。

图1 HPK1基本结构

HPK1主要在淋巴器官/组织中表达,包括骨髓、淋巴结、胸腺、脾脏、胎盘、胎肝;在所有造血细胞和免疫细胞中表达,如造血祖细胞、T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞。HPK1激酶是TCR信号的关键负反馈调节因子,能负调控树突细胞活化和T细胞与中性粒细胞和肥大细胞B细胞反馈;而抑制HPK1可增强T细胞活性,从而提高抗肿瘤免疫。在T-细胞中,TCR接合触发了膜近端脂筏的一系列事件,包括酪氨酸激酶Lck和Zap70的激活以及LAT的衔接蛋白SLP76的募集。附加信号蛋白与SLP76的关联产生信号体复合物,导致T细胞活化、增殖和细胞因子的产生。在TCR激活后,HPK1被接合蛋白如Gads和Grb2招募到TCR复合体中,Lck/Zap70使HPK1的Tyr381位点磷酸化,从而为SLP76创建一个对接位点,HPK1通过磷酰化SLP76上的Ser376和Gads上的Thr254激活SLP76,其磷酸化的复合体参与ERK信号途径的下调,14-3-3的募集和随后的TCR复合物的分解,因此抑制了TCR信号传导,导致TCR信号通路和T细胞增殖下降(图2)。

图2 HPK1参与TCR信号负调控

研究表明,自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、银屑病关节炎,患者外周血单核细胞和T 细胞中,均检测到HPK1 表达水平下调。此外,HPK1 与多种恶性肿瘤的发生发展相关;HPK1 与多种T 细胞衰竭信号( CD3E、TIGIT、PDCD1、CTLA4、HAVCR2 及LAG3) 呈正相关;同时,HPK1的表达水平与多种肿瘤患者的生存时间呈负相关,如脑低级别胶质瘤、肾透明细胞癌、胰腺癌以及浸润性乳腺癌等。HPK1 诱导肿瘤浸润性T细胞障碍,减弱T 细胞、B 细胞和树突状细胞的免疫应答,是一个潜在的肿瘤免疫治疗靶点。

HPK1激酶活性的完全激活需要激活片段(AS)中Thr165和Ser171残基的磷酸化。研究表明,Ser171可以磷酸化,随后以pkd1依赖的方式激活TCR,而Thr165似乎是一个自磷酸化位点。激活的HPK1使SLP76的Ser376位点磷酸化,导致TCR信号复合物的不稳定,阻碍下游T细胞的激活和增殖。HPK1-Thr165Glu/Ser171Glu突变体(TSEE)可以模拟该激酶的磷酸化活性状态,而HPK1-S171A突变体(SA)可模拟该激酶失活状态,两种突变体常用作研究抑制剂作用机制的结构模型。

 


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关键词:
HPK,细胞,激酶,TCR,信号

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