下一代高质量减肥“种子选手”：ActRII靶点

据WHO统计，1975 年以来,世界肥胖人数已增长近三倍,当前全球肥胖人群达到 6.5 亿，到 2030年可能达到11.2亿。肥胖导致多种疾病的风险因素升高，如心血管疾病(心脏病和中风)、糖尿病、肌肉骨骼疾病特别是骨关节炎，造成了沉重的疾病负担。

数量为王，但质量也很重要

当下，减肥药物市场以GLP-1类疗法占领导地位，一年内减重20%～25%的效果，并还在不断刷新减重天花板。然而，临床研究表明患者在使用诺和诺德的GLP-1疗法semaglutide）上减掉的体重中，高达40%的体重减少被认为是肌肉损失，而肌肉流失会增加患心血管疾病、骨质疏松症等风险。

那么在减重的质量、疗效持续性等方面，是否还有提升空间？这也是减重药研发赛道迟早要直面的一个命题。

而ActRII通道相关的药物被认为有望突破现有靶点的短板。ActRII是在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素（Activin）受体，该信号通路的活化会导致脂肪累积和肌肉萎缩。因此，靶向此通路的抑制剂有望在驱动脂肪减少的同时，增加身体的肌肉组成。从该机制来看，ActRII疗法可被寄予下一代"种子选手"的希望。

走进ActRII靶点

激活素Ⅱ型受体（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ）是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，是包括活化素A(Activin A)和活化素B(Activin B)及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8(myostatin)、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。

ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，这是肥胖的重要驱动因素，阻断该信号通路，则可促进脂肪代谢；在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。

ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成，能够发挥双重作用，解决了GLP-1的痛点问题。

ActRII在研格局

目前从全球来看，ActRII靶点的竞争格局十分良好，处于临床阶段（active）的药物共有6款，但适应症以血液病、肺动脉高压、癌症为主，以融合蛋白和抗体为主。其中已有两款药物上市，为ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept（治疗地中海贫血）和Sotatercept（治疗肺动脉高压）。

可见，ActRII靶点已经在两大适应症得以验证成药性，而目前基于其错综复杂的作用机制，仍在继续拓宽适应症范围，其中最有前景的方向便是降脂增肌，这也使得部分在研药物的研发方向开始转变。

而Bimagrumab和两款ActRII抗体已率先进入以肥胖为适应症的临床研究。

Bimagrumab

全球首款进入临床研究的ActRII单抗bimagrumab，最早是开发治疗病理性肌肉丧失和无力的药物，但最终在临床试验阶段被砍掉，随后授权给Versanis Bio公司。2023年7月，礼来以19.25亿美金收购了Versanis公司，将其ActRIIA/B 单抗 Bimagrumab纳入囊中。而 Bimagrumab 的显著特点就在于：只减脂肪、不减肌肉。

Bimagrumab是一种单克隆抗体，通过抑制激活素II型受体，阻断激活素和肌肉生长抑制素的信号传导，具有治疗肌肉萎缩和肥胖症的潜力。由于作用机制不同，Bimagrumab也不会有GLP-1药物"影响食欲"的副作用。Bimagrumab已在2期试验中初步验证其增肌减脂的效果。

据Ⅱ期试验数据，Bimagrumab 相比安慰剂表现出优异的减重控糖且肌肉量稳定的结果（第 48 周时全身脂肪量，治疗组和对照组分别为-20.5% 和-0.5%；瘦体重 3.6%vs-0.8%；Hb1Ac 水平-0.76%vs0.04%；体重-6.5%vs-0.8%）。此外，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。目前为止，观察到的bimagrumab的副作用包括肌肉痉挛和腹泻，它们发生在治疗早期，且大多为轻度。目前，Bimagrumab 联用司美格鲁肽治疗肥胖症的 Ⅱb 临床 BELIEVE 研究已完成患者入组，顶线数据有望在2024年下半年读出。

LAE102

5月13日，继获FDA的新药临床试验（IND）批准后，ActRIIA单抗LAE102又在中国获批开展减重临床试验，实现了中美双报IND获批，LAE102也是全球第二款进入减肥临床阶段的ActRII单抗。在临床前研究中，LAE102已显示出增加骨骼肌并减少白色脂肪的效果，是一种潜在的、用于肥胖和其他代谢性疾病适应症开发的候选药物。在肥胖小鼠模型中，LAE102与GLP-1的联合疗法显示出协同增效作用，有效加大减脂效果，同时避免肌肉流失，有望实现高质量减脂结果。

SixPeak

据公开信息显示，SixPeaks的核心管线是一款靶向ActRII的抗体，临床前研究结果表明，其单药或联用GLP-1RA，在保护肌肉方面均显示出了BIC的潜力。

当前，在减肥过程中保留更多的肌肉可以为患者带来更可持续的效果，这是药物开发界渴望接受的前景。对于国内的创新药企业来说，减重新靶点ActRII是能够获得MNC补全代谢领域布局的热门方向，也是全新的方向，存在巨大的机会。