最全综述：局部晚期和转移性子宫内膜癌的当前和新兴精准疗法

过去，被诊断为局部晚期和转移性子宫内膜癌的患者在治疗中面临着巨大的挑战，因为选择有限且预后不良。肿瘤测序是其管理方面的一大进步，导致了癌症基因组图谱分类，目前在临床实践中使用，并导致了几项创新疗法临床试验启动，主要针对信号通路、免疫检查点、DNA完整性、生长因子、激素信号通路和代谢。多项临床试验正在研究这些靶向疗法的组合，以对抗肿瘤耐药性、细胞代偿机制和肿瘤多克隆性。本综述全面概述了晚期和转移性子宫内膜癌过去、当前和有前途的疗法。特别强调了靶向和激素疗法相关临床研究，以及免疫疗法相关临床研究，反映了该疾病治疗方式的不断发展。

研究背景

子宫内膜癌（EC）是女性第六大常见癌症，全球每年报告新发病例417000例。自2008年以来，全球EC发病率上升了21%，这归因于寿命的延长和肥胖率的增加。大多数患者在早期被诊断出来，其标准治疗包括手术干预，联合或不联合辅助放疗和/或化疗，根据评估的疾病复发风险制定策略。

然而，大约 15% 的患者诊断时处于晚期，国际妇产科联盟（FIGO）III 期和 IVA-B 期的五年总生存率（OS）分别为 40-65% 和 15-17%。直到最近，患有复发或转移性（FIGO IVC）疾病的女性面临有限的治疗选择，主要限于化疗，化疗在一线治疗后效果较低。癌症基因组图谱（TCGA）分类基于全面的基因组分析，彻底改变了 EC 的管理，使创新疗法的发展成为可能。受TCGA的启发，子宫内膜癌前瞻性分子风险分类法（ProMisE）使用具有成本效益的方法和临床实用技术（如免疫组织化学和聚合酶链反应）将EC分为四个亚组：（i）POLε突变；（ii）错配修复缺陷（MMRd）；（iii）P53异常；（iv）无特异性分子谱（NSMP）。本综述探索了晚期/复发性EC的当前和新兴疗法，重点关注基于ProMisE亚组的靶向疗法和针对在肿瘤生物学中起关键作用的特定靶点的疗法。这种方法为正在探索中的晚期/复发性 EC 的治疗策略提供了全面的视角。

基于ProMisE分类的靶向治疗

POLε突变型（7-10%的EC）

POLε 基因编码参与 DNA 复制和复制保真度的 DNA 聚合酶 ε。在 POLε 的核酸外切酶结构域突变（POLEmut）的肿瘤与高肿瘤突变负荷（TMB）相关。尽管具有超突变的特征，这些肿瘤的预后较好（早期，复发率低）。高 TMB 在肿瘤细胞表面产生异常蛋白质，使它们对免疫系统更可见，导致大量肿瘤浸润淋巴细胞。对于晚期/复发性EC，免疫检查点抑制剂（ICI）前景广阔，相关研究正在进行中。

MMRd/MSI-H型（25-30%的EC）

免疫疗法，如 ICI，代表了晚期/复发性 EC 治疗的重大改进，尤其是在该亚组中。MMRd 肿瘤存在 DNA 错配修复系统缺陷，导致高 TMB 和程序性死亡配体 1（PD-L1）蛋白过表达。几项临床试验已证明在一线和二线治疗中具有显著的疗效（表1）。

表1

●转移性疾病的二线治疗

单臂 II 期研究 KEYNOTE-158 评估了帕博利珠单抗在 90 名一线化疗后进展的 MMRd 晚期/复发性 EC 患者中的疗效。结果显示，客观缓解率（ORR）为48%，无进展生存期（PFS）为13.1个月，完全缓解（CR）率为14%。中位缓解持续时间（mDoR）（2.9-49.7+）和 OS（27.2-NR）未达到。在 90 名患者中，76% 经历了治疗相关不良事件，其中 12% 为 ≥ 3 级，7% 导致治疗停止。2022 年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准帕博利珠单抗作为单药用于在任何情况下既往全身治疗后出现疾病进展的晚期 MMRd 或 MSI-H EC 患者。

单臂 I 期试验 GARNET 评估了多塔利单抗在两个队列中的疗效：MMRd（n = 108）和错配修复正常（MMRp）（n = 156）。MMRd组和MMRp组的ORR分别为45.5%和15.4%。TMB 在 MMRd 人群中更常见（86.5% vs. MMRp 为 7.2%），而联合阳性分数（CPS）> 1 在两个队列中都常见（MMRd 为 71.9% vs. MMRp 为 57.7%）。令人惊讶的是，在高 TMB 和 CPS > 1 的患者中，不同 MMR 状态的患者ORR 显著相似（MMRd 为 60.4%，MMRp 为 66.7%）。低TMB和CPS<1的患者对多塔利单抗的ORR较低（MMRd为20%，MMRp为7.1%）。基于这些结果，多塔利单抗被FDA批准用于MMRd晚期实体瘤，被EMA批准用于MMRd-MSI-H晚期/复发性EC。

I 期 POD1UM-101 试验评估了 retifanlimab（瑞弗利单抗，一种 PD1 抑制剂）在既往接受过一至五线治疗（未接受过 ICI）的复发性 MMRd EC 中的疗效和安全性。ORR为43.3%，CR为14.5%，部分缓解（PR）率为28.9%。其中，75.8%的患者DoR持续超过6个月。

正在进行的伞式II期POD1UM-204研究正在评估瑞弗利单抗单药或与其他免疫或靶向药物（如吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1）抑制剂epacadostat）联合使用的疗效。

在MMRd肿瘤中具有高反应，这些结果为化疗难治性患者提供了一种治疗方法。免疫疗法的使用已扩展到联合化疗用于一线治疗。

●晚期/复发性疾病的一线治疗：化疗+ICI

III 期、双盲、随机 RUBY 第 1 部分试验评估了将多塔利单抗加入标准化疗用于 494 名 EC 患者（23.9% 患有 MMRd 肿瘤）的疗效。患者接受多塔利单抗或安慰剂联合化疗，再接受多塔利单抗或安慰剂维持治疗。在MMRd队列中，多塔利单抗组的进展风险比安慰剂组低72%（HR：0.28，95%CI：0.16-0.50）。多塔利单抗组和安慰剂组的2年PFS率分别为61.4%和15.7%。在总体人群中也观察到这种获益，进展风险降低了36%。多塔利单抗的OS获益在总体（HR：0.69，95%CI：0.54-0.89）和MMRd人群（HR：0.32，95%CI：0.17-0.63）中均有统计学意义。多塔利单抗联合卡铂和紫杉醇，随后单独使用多塔利单抗，于 2023 年获得 FDA 和 EMA 批准，用于原发性、晚期或复发性 MMRd/MSI-H EC。

随机III期NRG-GY018试验评估了在标准化疗中加入帕博利珠单抗的疗效。816 名患者被随机分配接受化疗联合帕博利珠单抗或安慰剂，然后接受维持治疗。在MMRd队列（n=225）中，与对照组相比，帕博利珠单抗降低了70%的疾病进展风险，12个月PFS分别为74%和38%（HR：0.30,95%CI：0.19-0.48）。在MMRp组（n=591）中，帕博利珠单抗组的中位PFS（mPFS）为13.1个月，安慰剂组为8.7个月（HR：0.54,95%CI：0.41-0.71）。观察到MMRd队列获益于帕博利珠单抗，无论MMR缺失的机制（MLH1高甲基化或Lynch综合征）如何。两个队列的安全性均良好，不良事件（AE）发生率相似。

AtTEND 是一项 III 期、随机、双盲试验，包括 551 名患者，研究在标准化疗中加入阿替利珠单抗的疗效。这些患者被随机分配接受阿替利珠单抗或安慰剂联合化疗，然后接受阿替利珠单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展。中位随访26.2个月后，阿替利珠单抗组MMRd患者显示出显著获益（HR：0.36，95%CI：0.23-0.57），阿替利珠单抗组的2年PFS为50.4%，安慰剂组为16.0%。在总体人群中也观察到具有统计学意义的获益（HR：0.74，95% CI：0.61-0.91）。

●晚期/复发性疾病的一线治疗：化疗+ICI+PARPi

DUO-E 是一项双盲 III 期试验，旨在研究度伐利尤单抗和奥拉帕利联合标准化疗的疗效和安全性。该试验包括三个组：化疗（A 组，n = 241）；化疗+度伐利尤单抗，随后度伐利尤单抗+安慰剂（B 组，n = 238）；化疗+度伐利尤单抗，随后度伐利尤单抗+奥拉帕利（C 组，n = 239）。结果表明，B组相比A组（HR：0.71，95%CI：0.57-0.89），以及A组相比C组（HR：0.55，95%CI：0.43-0.69），具有显著的PFS获益。在度伐利尤单抗基础上加用奥拉帕利可提高MMRp人群的PFS获益。然而，该研究并未设计比较B组和C组。相反，在MMRd人群中，单独加用度伐利尤单抗就足够了。

RUBY 第 2 部分试验包括 291 名患者，评估了标准化疗联合多塔利单抗或安慰剂，随后多塔利单抗+尼拉帕利或安慰剂维持治疗，最长达 3 年。在总体（HR：0.60，95% CI：0.43-0.82）、MMRd组（HR：0.48，95% CI：0.24-0.96）以及MMRp组（HR：0.63，95% CI：0.44-0.91）中均观察到多塔利单抗联合尼拉帕利的显著PFS获益。

除了评估多塔利单抗的RUBY第1部分试验外，其他评估ICI用于一线治疗的研究的OS尚未成熟。

p53异常型（15-20%的EC）

TP53基因突变和/或p53异常表达强烈预测预后较差。几项临床研究关注 EC 中的 p53 异常（表 2）。具有 TP53 基因突变的癌症通常 G1/S 期检查点失调，使其对 Wee1 蛋白抑制剂较敏感。IIb 期 ADAGIO 研究显示，adavosertib（Wee1 抑制剂）单药治疗在 109 名既往接受过至少一线铂类化疗的复发性浆液性癌患者中具有临床活性。作者报道，ORR为26%，包括1例CR和26例PR。其局限性似乎是毒性特征。最近，一种名为ZN-c3的新型选择性小分子与adavosertib相比表现出更高的选择性和更高的安全性。

表2

此外，关于免疫疗法的确切影响，需要进一步研究敏感性和耐药性。RUBY第1部分研究显示，多塔利单抗显著改善了该人群的 OS（HR：0.41，95% CI：0.2-0.82）和 PFS（HR：0.55，95% CI：0.30-0.99）。RUBY第2部分研究中尼拉帕利联合多塔利单抗证实了这些数据。遗传毒性应激和DNA损伤导致PD-L1表达以p53依赖性方式增加，导致肿瘤免疫反应的调节。相反，II期随机MITO-END3研究评估了阿维鲁单抗（抗PD-L1）的疗效，在MMRd队列中显示出疗效，但导致携带p53突变的患者结局较差。这些发现表明，TP53突变可能通过超进展和免疫微环境逃逸等机制导致对免疫疗法的耐药性。然而，样本量（RUBY试验中n=88，MITO-END3中n=47）太小，无法得出明确的结论。

一项meta分析显示，用于p53基因转移的非复制性腺病毒载体（Ad5CMV-p53）联合放疗可提高宫颈癌患者的生存率。这些发现可能为妇科恶性肿瘤（包括EC）中靶向p53的新型基因疗法铺平道路。

NSMP型（40-45%的EC）

该组存在异质性，其特征是低拷贝数变异。表3展示了专门针对蛋白质或信号通路失调的临床研究。

表3

●激素受体

长期以来，激素疗法（HT）是EC的一种治疗方式，特别是对于低级别、雌激素受体阳性和惰性肿瘤患者。

通常使用孕激素药物，如醋酸甲地孕酮（MA）和醋酸甲羟孕酮（MPA）（ORR：15-25%，mPFS 约 3 个月）。他莫昔芬可以单独使用或与孕激素联合使用（mPFS 为 10 个月）。芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑和来曲唑，是另一种表现出中等活性的HT（ORR：10%）。

有研究探索了芳香化酶抑制剂联合 mTOR 抑制剂，如依维莫司或 vistusertib，以增强对 HT 的反应，在 ORR 和 PFS 方面产生了有希望的结果。最近的一项I/II期研究评估了vistusertib联合阿那曲唑用于49例经治患者，报告ORR为24.5%，而单独使用阿那曲唑为17.4%，mPFS为5.2个月 vs 1.9个月。

雌激素受体（ER）激活是细胞周期蛋白 D1-CDK4/6 上调的主要驱动因素。几项 II 期试验探索了来曲唑与 CDK4/6 抑制剂（如哌柏西利、瑞波西利或阿贝西利）联合治疗晚期/复发性 EC。PALEO研究评估了接受来曲唑和哌柏西利治疗的患者，发现PFS显著改善（8.3个月 vs 单用来曲唑3.0个月）。同样，NCT02657928试验评估了来曲唑联合瑞波西利，显示出良好的临床活性，12个月和24个月PFS分别为55%和20%。另一项研究（NCT03675893）探索了来曲唑与阿贝西利联合使用，报告ORR为30%。不幸的是，评估来曲唑与来罗西利联合用药的III期研究中止（由于公司内部的战略变化）。

●Exportin 1

塞利尼索是一种口服特异性输出蛋白 1（XPO1）抑制剂，通过核保留激活抑癌蛋白（包括 p53）。III 期 SIENDO 试验评估了其作为维持治疗在晚期/复发性 EC 中的疗效。在总体人群中，塞利尼索组的 mPFS 为 5.7 个月，而安慰剂组为 3.8 个月。在TP53野生型（TP53wt）队列中，这种治疗似乎更有效，PFS为28.4个月，安慰剂组为5.2个月（HR：0.41；95%CI：0.25-0.69）。此外，无论MMR状态如何，都观察到塞利尼索带来获益（TP53wt/pMMR：39.5个月 vs. 4.9个月，TP53wt/dMMR：13.1 vs 3.7个月）。正在进行的III期研究ENGOT-EN20/GOG-3083/xport-EC-042正在评估塞利尼索作为维持治疗专门用于TP53wt人群。

●B-catenin/Wnt（30%的EC中CTNNB1突变）

新出现的证据强调了β-连环蛋白依赖性信号通路在子宫内膜样EC进展中的关键作用。CTNNB1突变通常与较好的预后相关，但令人惊讶的是，PFS降低。

DKN-01 是一种靶向 Dickkopf-1（DKK-1，Wnt 信号通路的负调节因子）的单克隆抗体。一项II期研究（NCT03395080）评估了DKN-01单药治疗或与紫杉醇联合治疗124例复发性EC或铂类耐药/难治性上皮性卵巢癌患者的疗效。在肿瘤DKK1高表达的EC患者中显示出有希望的临床活性，通常对应Wnt激活突变的存在。

另一种方法评估了Porcupine（PORCN，一种参与Wnt翻译后修饰的蛋白质）活性抑制。临床试验NCT02521844旨在研究ETC-159（PORCN抑制剂）单药或联合帕博利珠单抗用于晚期实体瘤的安全性和耐受性。LGK974是另一种PORCN抑制剂，正在实体瘤中进行临床评估。

非基于ProMisE分类的靶向治疗

除了在各ProMisE亚组中评估的疗法外，一些靶向策略关注各种特定的蛋白质。

生长因子受体家族

血管生成和增殖是 EC 进展的关键因素。血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）和人表皮生长因子受体水平升高与预后不良相关。因此，开展了针对VEGF/FGF/EGF通路的临床试验（表4）。

表4

●VEGF受体

贝伐珠单抗是一种重组单克隆抗体，特异性结合VEGF。其在一项II期试验中显示出有希望的结果，该试验纳入了52例晚期/复发性EC患者，报告的ORR为13.5%，mDoR为6个月，mPFS为4.17个月，mOS为10.55个月。GOG209试验纳入了15例患者，在化疗中加入贝伐珠单抗的mPFS为18个月，mOS为58个月，ORR为73%。

一项 II 期试验显示，44 例晚期/复发性 EC 患者接受阿柏西普（VEGF Trap）治疗，6 个月 PFS 率为 41%。mPFS和mOS分别为2.9个月和14.5个月。然而，不利的毒性特征阻碍了进一步的研究。

Trebananib 是一种抑制 Tie2 受体的肽体，在 II 期试验中显示出较低的活性（n = 32；ORR：3.1%）。GOG 229试验探索了另一种靶向VEGFR-1/− 2/− 3和c-Kit的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）西地尼布（Cediranib），mPFS为3.6个月，mOS为12.5个月。培唑帕尼是一种多靶点TKI（VEGFR 1/2/3，PDGFR −α/-β，c-Kit），子宫内膜癌肉瘤患者从中获益较小（ORR：6个月时为15.8%）。舒尼替尼的ORR为18.1%，6个月DCR为30%。

一项随机II期试验比较了卡博替尼联合纳武利尤单抗（抗PD-1）与纳武利尤单抗单药，结果显示联合用药组的ORR和PFS较优（ORR：25% vs. 16%，PFS：5.3个月 vs. 1.9个月）。

●FGF受体（FGFR2激活突变：16%的EC）

肿瘤血管生成中 FGFR 和 VEGFR 通路之间的相互作用提示较高的 FGF 或 FGFR 表达可能导致对 VEGF 靶向疗法的耐药性。多靶点TKI可用于抑制其活性。靶向FGFR的TKI，如布立尼布（NCT00888173）、尼达尼布（NCT01225887）和 dovitinib （NCT01379534），mPFS范围为2.7-4.1个月，mOS范围为9.3-20.2个月，在FGFR2突变肿瘤中显示出更有希望的结果。

仑伐替尼是一种靶向VEGF1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET和KIT的TKI，几项I-III期试验评估了其在既往接受全身治疗后出现疾病进展的晚期/复发性EC患者中的疗效。Ib/II期KEYNOTE-146/Study 111探索了帕博利珠单抗联合仑伐替尼（87% MMRp和10.2% MMRd），MMRp和MMRd患者的ORR分别为37.2%和63.6%。MMRp组和MMRd组的mPFS分别为7.4个月和18.9个月。值得注意的是，较低的仑伐替尼剂量（14mg）显示出类似的疗效。

III期KEYNOTE 775/Study 309比较了帕博利珠单抗联合仑伐替尼vs化疗在晚期EC患者中的疗效，这些患者既往至少接受过一种铂类化疗。联合治疗显著延长了所有人群的mPFS（7.2 个月 vs. 3.8 个月）和 mOS（18.3 个月 vs. 11.4 个月）。在MMRp组中也观察到这些获益，mPFS为6.6个月，mOS为17.4个月。III期LEAP-001研究比较了仑伐替尼联合帕博利珠单抗vs标准化疗作为晚期/复发性EC的一线治疗。联合治疗并未充分改善PFS或OS以达到终点。

2021 年，FDA 仅批准仑伐替尼 + 帕博利珠单抗用于既往接受过全身治疗的 MMRp 转移性 EC。另一方面，EMA也批准了该联合疗法，无论MMR状态如何。

●HER2/EGF受体

在 50-80% 的 EC 患者中检测到 EGFR 过表达，与临床预后不良相关。西妥昔单抗（针对EGFR的单克隆抗体）、拉帕替尼（可逆的EGFR和HER2双靶点TKI）、吉非替尼和厄洛替尼（EGFR TKI）作为单药治疗晚期/复发性EC显示出良好的耐受性，但临床获益有限。

HER2是属于EGFR家族的跨膜受体，在调节肿瘤细胞增殖、分化和凋亡中起着至关重要的作用。它还与晚期阶段有关。

一项II期试验（NCT01367002）显示，在晚期/复发性HER2阳性浆液性EC中，与单独化疗相比，化疗与曲妥珠单抗联合治疗显著改善了PFS（12.9个月 vs 8.0个月）和OS（29.6个月 vs 24.4个月）。德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种抗体-药物偶联物（ADC），选择性地靶向HER2，通过抑制拓扑异构酶I诱导细胞死亡，对邻近细胞具有强大的细胞毒性作用，无论HER2表达如何。在II期STATICE研究中，T-DXd在既往接受过标准化疗的HER2表达子宫癌肉瘤患者中显示出良好的疗效。HER2高表达组和HER2低表达组的ORR分别为54.5%和70.0%，mPFS分别为6.2和6.7个月。在II期DESTINY-PanTumor02（NCT04482309）试验中，初步结果显示EC的缓解率特别高，为57.5%（HER2 3+为84.6%，HER2 2+为47.1%）。

Trastuzumab duocarmazine是一种新型的靶向 HER2 的 ADC，将曲妥珠单抗与 DNA 烷化剂 duocarmazine 结合组成。一项剂量扩展 I 期研究纳入了 13 例 EC 患者。其中，5例达到PR（39%），PFS为4.3个月。目前几项I-II期试验正在进行中，评估其在晚期/复发性EC和/或实体瘤中的疗效（NCT04205630和NCT04235101）。还有一项 I 期试验正在评估Trastuzumab duocarmazine与尼拉帕利联合治疗 HER2 阳性实体瘤（NCT04235101）。DB-1303是一种将抗HER2抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂相结合的ADC，目前一项I/IIa期研究正探索其用于EC。

信号通路

●PI3K/AKT/mTOR

磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）缺失和 PIK3CA 激活是 EC 中最常见的改变，导致持续的 AKT 激活和哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）过表达，促进细胞增殖、存活和肿瘤进展。靶向mTOR、AKT和PI3K这三个关键成分，无论是单独还是联合抑制，都是有希望的（表5）。

表5

最初探索了靶向 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的抑制剂作为单药疗法用于复发/转移性 EC。

PIK3CA（pilaralisib、apitolisib和BKM120）、AKT（MK2206）和mTOR（ridaforolimus和sapanisertib）抑制剂由于抗肿瘤活性有限或毒性无法控制，未实现其目标。只有依维莫司（一种口服雷帕霉素类似物）在II期研究中显示出有希望的结果，归因于其对mTORC1的选择性和对mTORC2的低亲和力，导致不良反应更少，耐受剂量更高，治疗持续时间更长。

双重抑制剂（LY3023414和gedatolisib）在两个水平靶向信号通路，包括上游（PI3K）和下游（mTOR），在II期试验中表现出中等的效果，安全性可控。

随后探索了这些抑制剂联合其他疗法。

mTOR 通路通过上调缺氧应激反应基因（如 VEGF），在调节血管生成方面发挥作用。贝伐珠单抗和替西罗莫司（mTOR抑制剂）联合用药的疗效中等，毒性显著。

mTOR通路过度激活可诱导肿瘤细胞对HT的耐药性。两项研究探索了MA±他莫昔芬+替西罗莫司和AKT抑制剂（ipatasertib）的效果。两项研究都由于安全问题中断。依维莫司、来曲唑和二甲双胍（具有mTOR抑制活性的抗糖尿病药）联合用药在晚期/复发性EC女性患者中显示出显著的临床获益（50%）和ORR（28%）。

mTOR和Ras/MEK/ERK信号通路之间存在相互作用，能够通过激活另一个通路来补偿一个通路的失活。AKT（uprosertib）和MEK（曲美替尼）抑制剂联合治疗在耐受剂量下显示出低临床活性。

体外研究表明，PI3K 抑制可能使 PTEN 突变细胞对 PARPi 敏感。正在进行的用于复发性EC的试验探索了AKT抑制剂（vistusertib或capivasertib）联合PARPi（奥拉帕利），以及另一种PARPi（尼拉帕利）联合PIK3CA抑制剂（可泮利塞）。

目前一项III期研究正在评估化疗/二甲双胍联合疗法的疗效。

●KRAS（在10-30%的EC中突变）

KRAS突变发现于子宫内膜增生区域附近，提示其在早期肿瘤发生/进展中的作用。

CodeBreaK 101（NCT04185883）是一项正在进行的 Ib/II 期研究，旨在评估索托雷塞（KRAS p.G12C 共价抑制剂）单药治疗或与其他抗肿瘤疗法联合治疗携带该 KRAS 突变的晚期实体瘤的安全性和有效性。索托雷塞在既往接受过多线治疗的人群中显示出令人鼓舞的结果，其中包括2名EC患者（表5）。

NCT01935934 是一项单臂试验，探索了多靶点 TKI（VEGFR2、c-MET 和 RET）卡博替尼用于 102 名经治复发/转移性 EC 患者。在子宫内膜样/浆液性队列中，ORR、12 周 PFS 和 mPFS 分别为 14/12%、67/56% 和 4.8/4 个月。同时存在KRAS和PTEN或PIK3CA突变的患者获益较多（ORR为25%，12周PFS为83%）（表5）。

合成致死

肿瘤进展通常受到 DNA 损伤的影响，DNA 损伤可由内源性和外源性因素产生。细胞具有多种 DNA 修复机制，这些机制在肿瘤细胞中可能受损。合成致死指的是当两个基因突变单独发生时不会导致细胞死亡，‌而同时发生时可引起细胞死亡的现象。基于这一原理，越来越多的癌症疗法正得到开发[PARPi用于同源重组缺陷（HRD）肿瘤]（表5）。

●HRD

HRD是DNA修复过程中的缺陷，会导致高度的基因组不稳定性。HR修复利用附近姐妹染色单体的互补DNA链来高保真度修复双链断裂。UTOLA 是一项 IIb 期、随机、双盲试验，评估了奥拉帕利或安慰剂作为铂类化疗后维持治疗对 147 名晚期/复发性 EC 患者的疗效。在HRD阳性肿瘤（52%）中，奥拉帕利组的mPFS显著长于安慰剂组（5.4个月vs 3.6个月）（HR：0.59，p = 0.02），无论p53状态如何。在既往化疗后达到 CR 的 46 名患者中，奥拉帕利组的 mPFS 为 8.8 个月，而安慰剂组为 3.8 个月。

●ARID1A（在46%的EC中突变）

ARID1A基因编码BAF250a蛋白，BAF250a蛋白是SWItch/蔗糖不可发酵蛋白复合物的一个亚基，参与染色质结构修饰和基因表达调控。

尽管在卵巢透明细胞癌（CCC）中观察到达沙替尼（靶向c-kit、Bcr-Abl、src和PDGFR等信号通路）与ARID1A突变的合成致死性，达沙替尼单药治疗ARID1A突变卵巢和子宫内膜CCC未显示出疗效。

最近的研究表明，ARID1A通过HR参与DNA修复，正在探索抑制EZH2、PARP、ATR和细胞周期调节剂等关键参与者作为潜在的创新选择。

临床研究显示，卢卡帕利（PARPi）联合贝伐珠单抗用于ARID1A突变的癌症患者具有临床获益。另一项正在进行的 II 期试验正在探索尼拉帕利单独使用或与贝伐珠单抗联合使用治疗携带 ARID1A 突变的复发性 EC 和/或卵巢癌的疗效（NCT05523440）。

II期ATARI研究评估了ATR抑制剂ceralasertib在子宫内膜和卵巢CCC患者中的疗效和耐受性。据报道，大约 45% 的患者出现 3+ 级 毒性，但导致治疗停止的发生率不到 10%。初步结果显示，无论ARID1A状态如何，ceralasertib均具有相关疗效。一项 1b 期研究（NCT05950464）正在进行中，旨在评估tuvusertib，一种ATR 相关抑制剂（M1774），与溴和末端外结构域（BET）抑制剂（ZEN00-3694）联合使用的安全性和最佳剂量。

●PTEN

PTEN 与 ATM、BRCA1 和 Rad51 等蛋白质相互作用，在 DNA 修复中发挥作用，确保基因组完整性。了解其 DNA 修复功能促进了对 PARPi 用于 PTEN 缺失肿瘤的研究。然而，几项关于PARPis和ICI联合用药的Ib-II期试验未能达到其疗效阈值。

相比之下，评估奥拉帕利、节拍环磷酰胺和二甲双胍三联疗法的I/II期ENDOLA试验显示出安全性，10周无进展率为61.5%，mPFS为5.1个月。

虽然目前关于 EC 的回顾性数据有限，并且临床研究中严格的患者选择标准仍然势在必行，但合成致死成为一种有前途的方法。其在各种恶性肿瘤（包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌）中得到越来越多的研究，凸显了其潜力。值得注意的是，其选择性机制具有减轻不良反应的优势，而其与其他疗法联合的潜力提供了一种规避耐药机制的策略。

代谢通路

色氨酸分解代谢（IDO1表达增加，色氨酸和色氨酸代谢物水平降低）起着免疫抑制作用。三种酶IDO1、IDO2和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）参与色氨酸降解为下游代谢物。

因此，IDO1在实体瘤中是一个有吸引力的靶点。一项I/II期试验（ECHO-202/KEYNOTE-037，NCT02178722）研究了帕博利珠单抗联合epacadostat（一种IDO1抑制剂）在特定晚期癌症（包括EC）中的耐受性和疗效。初步结果表明具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。另一项II期试验（NCT04106414）评估了纳武利尤单抗联合或不联合IDO1抑制剂linrodostat的疗效，但该试验因无效而停止。最后，PODIUM-204试验正在评估瑞弗利单抗与epacadostat联合使用的疗效。

叶酸（维生素B9）在细胞代谢和增殖中起着至关重要的作用。抑制其受体，即叶酸受体（FRα），在肿瘤学中得到越来越多的研究。许多癌症过表达FRα，包括EC（40-90%过表达）。一项 I/II 期研究正在评估抗 FRα rinatabart sesutecan 联合拓扑异构酶 1 抑制剂在局部晚期和/或转移性实体瘤患者中的有效性。在已纳入的10例患者中，2例存在EC。索米妥昔单抗（MIRV）是一种新型的靶向FRα的ADC，与DM4（美登素的有效衍生物，具有抗微管活性）偶联，可能是一种很有前途的治疗选择。临床前证据表明，MIRV可以诱导肿瘤内T细胞浸润，从而增强免疫疗法的有效性。一项单臂试验正在探索 MIRV 和帕博利珠单抗联合治疗，取得了有希望的结果（6.3 % CR 和 31.3 % PR）。

结 论

过去，晚期/复发性 EC 患者的治疗选择有限。靶向疗法、激素疗法和免疫疗法的出现是重大进展。

许多靶向疗法在 EC 中得到了探索，根据 ProMisE 亚组或肿瘤蛋白表达模式提供了全面的分子目录。根据肿瘤的分子特征进行精确的患者选择是优化临床治疗疗效、减少副作用和样本异质性的关键因素。由于患者选择不足以及肿瘤的多克隆性质，临床研究未能实现其目标，导致耐药性和代偿机制。为了抵消这一点，现在越来越多的研究选择结合多种治疗方法。

在临床试验中，几种有前途的疗法疗效突出。MMRd 肿瘤对免疫疗法有显著反应。涉及2320名患者的4项研究（RUBY、DUO-E、AtTEND和NRG-GY018）的汇总数据显示，免疫疗法与化疗联合用于一线治疗，生存结局有显著改善。MMRd 亚组表现出显著的 PFS 获益（n = 560；HR 0.33），在MMRp组中也很明显（n = 1757；HR 0.74）。在免疫疗法和化疗中加入PARPi在所有人群中显示出显著获益，这引发了其在MMRp人群中的作用的问题。该群体是高度异质的；因此，分析和确定是否有特定亚组脱颖对免疫疗法取得有效反应是很有趣的。其他问题，包括在化疗+免疫治疗期间进展的10%的患者是哪些，在12个月内进展的30-40%的患者是哪些，即使在MMRd人群中，以及免疫治疗的最佳持续时间，仍未得到解答。

总之，全面了解 EC 起源、复发和耐药性的分子模式有望导致个体化治疗。ProMisE 分类支持使用单一免疫疗法（MMRd）、免疫疗法联合 PARPi（MMRp/p53abn）、治疗降级（POLEmut）、塞利尼索（p53wt）以及激素疗法联合 CDK4/6 抑制剂（激素受体表达的 NSMP 肿瘤）。MMRp群体存在异质性，进一步的组织学和分子分析促使肿瘤表征和特异性靶向治疗，无论是作为单药治疗还是与其他疗法联合使用。

EC 还具有高 TMB 和蛋白表达异常。蛋白过表达可能是一个有趣靶点，可使用 ADC 德曲妥珠单抗（HER2）。目前正在探索新的ADC 用于 EC，如IMMU-132或MK-2870-005研究，评估戈沙妥珠单抗（一种抗Trop-2 ADC，Trop-2抗体与伊立替康的活性代谢物SN-38偶联）的疗效。

参考文献：

Alixe Salmon, Alizée Lebeau, Sylvie Streel, Adriane Dheur, Sophie Schoenen, Frédéric Goffin, Elodie Gonne, Frédéric Kridelka, Athanasios Kakkos, Christine Gennigens, Locally advanced and metastatic endometrial cancer: Current and emerging therapies, Cancer Treatment Reviews, Volume 129, 2024, 102790, ISSN 0305-7372, https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2024.102790.