产品技术要求中重金属测试方法的风险

在医疗器械的相关标准以及产品技术要求中往往都会包含pH值、重金属、还原物质、蒸发残渣和紫外吸光度这些常规的化学项目中一项或几项。其中的重金属是指相对原子量较大，比重大于5.0 g/cm3的金属，约有45种（砷虽不属于重金属，但因其来源以及危害都与重金属相似，通常将其列入重金属类别）。

所谓药械不分家，医疗器械的重金属测试方法通常参照/引用《中国药典》中0821重金属检查法以及GB/T 14233.1 条款5.6 采用目视比色法进行。其原理是 10 种元素（Ag、As、Bi、Cd、Cu、Hg、Mo、Pb、Sb 和 Sn）与硫代乙酰胺反应生成显色的硫化物沉淀，通过比较对照溶液和供试品溶液的深浅以确定是否超出重金属限度。

但是目前在重金属/元素杂质相关控制要求方面，《中国药典》与《美国药典》USP和《欧洲》EP有较为明显的差距。

在美国，2008年USP开始启动元素杂质新标准和方法的制订。2012年12月，USP35第二增补本中增订了通则<232>元素杂质限度、<233>元素杂质测定方法；明确要求测定各元素杂质含量而不是总量，即由半定量转为定量控，将取代通则USP<231>重金属检查法，于2014年5月1日正式执行。2015年12月，USP38第二增补本删除了<231>重金属检查法，且<231>重金属检查法自2018年1月1日不再执行。

在欧盟，在2014年6月，制订对EP重金属通则的修订策略，7月宣布修订EP通则5.20<金属催化剂和金属试剂残留>。2015年3月，批准2017年1月1日起，通则2.4.8<重金属检查法>废止，并删除对其相关的引用；基于仪器（包括AES、AAS、XRFS、ICP-OES、ICP-MS）的新方法被编入了EP 2.4.20，用于检测元素杂质。

2020年版《中国药典》未收载针对元素杂质控制的相关通则及指导原则，只是在四部通则9102<药品杂质分析指导原则>中提到"无机杂质参照ICH元素杂质指导原则（Q3D）进行研究，并确定检查项目"。

而在医疗器械的相关标准以及产品技术要求中普遍参照/引用《中国药典》收载的通则0821重金属检查法，对比USP和EP采用基于分析仪器的检测方法，虽然目视比色法无需购买检测设备，运行成本低，但是显色测定总量的方法已显得较为落后，无法筛查出潜在的安全风险。

因此，现行的重金属测试方法存在一些风险因素尤其值得注意的。

目前中国药典的重金属检查法以铅为对象，针对其他种类的重金属元素缺乏特异性、灵敏性和准确性，除铅外，其他9种重金属元素显色各不相同，同一浓度含量显色的深浅亦各不相同，并存在主观目测颜色误差。

除存在主观目测颜色误差外，该方法是基于 10 种元素总和的限度检测方法，所得结果只是样品中各元素的总量值，为半定量分析，无法测定某一重金属的含量。

此外还存在部分元素回收率低的问题，对比现行的目视比色方法和 ICP-MS法，显色的10种元素（Ag、As、Bi、Cd、Cu、Hg、Mo、Pb、Sb 和 Sn）的回收率，结果ICP-MS法的平均回收率均在80 %~120 % 之间，而目视比色方法的回收率较低，如 Sn和Sb回收率均低于20 %，Hg的回收率甚至为0。对固体样品的前处理方式，以马弗炉参照《中国药典》0841炽灼残渣进行，容易导致部分元素的损失，也是回收率低的原因之一。

结合测试工作的经历，会有不少相应的案例：

案例1：某公司的研发样品，参照《中国药典》四部通则0821、0841进行检测，无异常，但采用微波消解（高压密闭系统，易挥发元素损失小）进行前处理，ICP-OES进行测试，Sn及As元素超限；

案例2：某公司的合成产物，参照《中国药典》四部通则0821、0841进行检测，无异常，以微波消解进行前处理，ICP-MS进行测试发现As元素超限，经对合成原材料及助剂等物料的筛查，其中两种使用的有机试剂的As元素含量较高；

案例3：某公司的产品，浸提液参照GB/T 14233.1条款5.6进行检测，无异常，以ICP-OES进行测试，Sn元素超限。

从对重金属/元素杂质相关控制要求的演变历程看，不难看出传统的化学检查法在逐渐退出历史舞台，取而代之的是专属性更强、灵敏度更高的仪器检查法以及更适用的前处理方法，定量方式由总量、半定量向单一定量的转变。

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