山东大学科学家发现ABCF1蛋白：新型HBV cccDNA结

乙型肝炎病毒（HBV）的共价闭合环状DNA（cccDNA）是病毒持续存在和复发的关键因素，但其与宿主先天免疫系统的相互作用尚不明确。2024年11月5日，山东大学武专昌和马春红的研究团队在《Advanced Science》上发表了题为"DNA Sensor ABCF1 Phase Separates With cccDNA to Inhibit Hepatitis B Virus Replication"的研究，揭示了DNA传感器ATP结合盒亚家族F成员1（ABCF1）作为一种新型cccDNA结合蛋白和HBV复制的宿主限制因子。

该研究发现，ABCF1通过其KKx4基序识别cccDNA，并在N端的低复杂度结构域（LCD）中通过聚谷氨酰胺（PolyQ）区域与cccDNA形成相分离的缩合物。这种ABCF1-cccDNA相分离不仅激活了I/III型干扰素（IFN-I/III）途径，还阻止了RNA聚合酶II（PolII）在cccDNA上的积累，从而抑制了HBV的转录。作为反击，HBV通过HBx介导的SOX4泛素化和降解降低ABCF1的表达，导致SOX4介导的ABCF1转录上调出现缺陷。这项研究表明，ABCF1与cccDNA的相互作用及其相分离的形成，对于先天免疫信号传导和HBV转录抑制具有双重作用。

慢性HBV感染是导致肝硬化和肝细胞癌的主要原因，每年导致全球超过880,000人死亡。cccDNA作为HBV复制的唯一转录模板，其清除是治愈HBV的最终目标。然而，cccDNA对现有抗病毒药物具有抵抗力，使得治愈HBV变得更加困难。本研究的发现为理解宿主对cccDNA的防御机制提供了新的视角，并为HBV感染的治疗提供了新的策略。

ABCF1作为cccDNA结合蛋白激活先天免疫信号的机制，为HBV复制抑制提供了新的研究方向。液相分离（LLPS）在细胞生物过程中扮演着重要角色，特别是在先天免疫和病毒生命周期中。ABCF1作为ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族的成员，之前已被确定为一种潜在的DNA传感器，能够调节先天免疫反应和逆转录病毒感染。本研究基于全细胞的肝cccDNA结合蛋白筛选，鉴定出ABCF1是一种新型的cccDNA结合因子和HBV复制的宿主限制因子，为HBV治疗策略的开发提供了新的思路。