膀胱非尿路上皮癌，从化疗到靶向、免疫及ADC治疗的进化之路

尿路上皮癌（UC）是膀胱肿瘤中最常见的组织学类型。2022年WHO泌尿系统肿瘤分类中列出了侵袭性UC中一些较不常见的亚型（以前称为变体），这些亚型被视为高级别肿瘤。这篇综述总结了在膀胱癌某些非尿路上皮亚型（即鳞状细胞癌、小细胞癌、肉瘤样尿路上皮癌、微乳头状癌、浆细胞样癌、腺癌和脐尿管癌）的管理方面的最新进展。对于这些大多数组织学类型而言，新辅助化疗和辅助化疗所起的作用尚未得到充分明确，而且前瞻性数据极为有限。对于晚期疾病，建议患者参与临床试验。

实际应用：

• 膀胱癌是男性中第四常见的癌症，UC是这些患者中最常见的组织学类型。2022年WHO对尿路肿瘤的分类中列出了浸润性UC的一系列罕见亚型，其中许多亚型被认为具有更强的侵袭性。这些罕见亚型可以构成整个肿瘤，或者与传统的UC混合出现。建议对肿瘤的所有不同组成部分都进行报告。对于具有显著异质性分化成分或UC亚型的肿瘤，建议参与临床试验。

• 膀胱鳞状细胞癌是仅次于UC的第二常见的尿路肿瘤。与UC不同，在这些病例中，局部复发是导致患者死亡的主要因素。对于局限性肿瘤，建议进行放化疗或手术治疗，而新辅助化疗（NAC）和辅助化疗的作用仍不明确。

• 膀胱小细胞癌具有与肺小细胞癌（SCLC）相似的组织学特征，由于缺乏前瞻性临床试验，其治疗方案是从SCLC和UC的治疗方案中借鉴而来的。在膀胱小细胞癌中，NAC可提高患者生存率。

• 膀胱微乳头状和肉瘤样尿路上皮癌（SUC）是两种具有侵袭性的亚型，与单纯的UC相比，其预后更差。非肌层浸润性微乳头状肿瘤被认为是高危肿瘤，建议采取积极的治疗方法，如立即进行根治性膀胱切除术。对于局限性SUC，治疗方法包括根治性膀胱切除术；对于肌层浸润性疾病，NAC有益。许多SUC表现出PD-L1的高表达，新数据提示，抗PD治疗（和化疗）改善了晚期SUC的结局。

• 浆细胞样膀胱癌（PBC）的特点通常是呈弥漫性浸润模式，对该疾病进行影像学评估可能具有挑战性。其特点是早期出现腹膜转移，从而导致胃肠道和尿路梗阻的症状。NAC和免疫治疗有益，并且有一例使用维恩妥尤单抗（EV）治疗后影像学完全缓解的病例报告。

• 膀胱腺癌和脐尿管癌是另外两种罕见的亚型，它们通常PD-L1表达水平低，并且对不同的化疗组合方案反应不一。

研究背景

膀胱癌是男性中第四常见的癌症，据估计，2023年美国男性中新增病例数为62420例，死亡人数约为12160例。膀胱和尿路最常见的癌症是UC。2022年WHO对尿路肿瘤的分类中，列出了浸润性尿路上皮癌的一系列亚型（以前称为UC的变体），这些亚型可以构成整个肿瘤，或者与传统的UC混合出现。虽然UC亚型相较于单纯的UC明显少见，但其中一些亚型的肿瘤预后较差。建议将所有亚型和异质性分化的肿瘤都视为高级别肿瘤，并且应对肿瘤的所有不同组织学成分进行报告。

据研究者所知，到目前为止，针对这些单纯的非尿路上皮癌亚型的治疗，仅有有限的前瞻性数据，这是因为这类疾病较为罕见，而且在临床试验中，通常会将含有大量非传统UC成分的肿瘤排除在外。目前，我们仍未完全了解这些肿瘤的分子特征、生物学特性以及它们对当前UC治疗方法的反应。深入细致的分析表明，这些肿瘤对新型治疗方法产生治疗反应的可能性很高。汇总的回顾性分析正在不断涌现，但针对各个亚型的活性数据有限，而这些亚型的潜在生物学特性存在显著差异。许多膀胱癌存在一定程度的异质性分化，或者至少包含一种非传统UC的组织学亚型，并且通常按照UC的治疗方式进行治疗。膀胱小细胞癌是个例外，无论其亚型的程度如何，一般都按照治疗肺小细胞癌的方式进行治疗。这篇综述主要聚焦于对单纯的或占主导地位（肿瘤中超过50%的成分是非传统UC成分）的肉瘤样UC、鳞状细胞癌（SCC）、微乳头状UC、浆细胞样UC、腺癌和小细胞癌的治疗管理。表1总结了这些肿瘤的基本组织学特征以及重要的诊断和治疗要点。

表1

鳞状细胞癌

尿路SCC是由特定的形态学特征来界定的，这些特征包括存在细胞间桥或形成角蛋白的癌细胞（图1）。鳞状分化（SqD）是UC中最常见的异质性分化形式之一，在高达40%的浸润性UC中都可能发现这种情况。单纯的SCC是仅次于UC的第二大常见膀胱癌类型，在发达国家极为罕见。根据定义，单纯的SCC不伴有任何原位或浸润性传统UC成分。它占所有膀胱恶性肿瘤的2% - 7%。除了吸烟之外，SCC还与尿路的慢性刺激有关，引发慢性刺激的原因包括反复感染、结石、神经系统疾病患者长期导尿，还有罕见的人乳头瘤病毒感染。在包括中东部分地区在内的某些国家，血吸虫病是另一个风险因素；不过，如今其发病率正在下降。

图1

与UC相比的预后尚未明确。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，伴SqD的UC较单纯UC更具侵袭性；然而，两种情况的治疗方法相似。在单纯SCC病例中，<10%的患者在诊断时已发生远处转移；然而，由于局部区域传播可能导致死亡，因此预后仍然较差。这与UC不同，UC的复发以远处转移为主。一项对接受根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术的患者进行的研究表明，对淋巴结阳性和软组织边界进行校正后，单纯SCC和UC伴SqD之间的总生存期（OS）无差异。一些研究发现，在校正分期后，UC和SCC在根治性膀胱切除术和双侧盆腔淋巴结切除术后的死亡率相似，而其他研究发现SCC与较差的预后相关。

化疗和放疗的作用：

对于局限性单纯SCC的治疗，美国NCCN指南推荐进行放化疗或手术治疗，若手术切缘阳性，则需考虑术后放疗。关于NAC、辅助化疗和/或放疗作用的数据极为有限，且尚未得到前瞻性研究的支持。一些小型回顾性研究支持对局部晚期且淋巴结阳性的膀胱SCC患者使用辅助放疗，以预防盆腔复发。一项基于不同治疗方式评估预后的回顾性研究报告称，在8名最初接受化疗和/或放疗、计划后续进行手术的患者中，有5名（62.5%）因疾病快速进展或死亡而未接受手术。其余3名接受手术的患者无疾病复发。

一项针对无法切除或转移性尿路上皮非UC患者使用异环磷酰胺、紫杉醇和顺铂的前瞻性研究显示，在入组的20名患者中，客观缓解率（ORR）为35%，其中完全缓解率为25%。SCC亚组的OS为8.9个月。

免疫治疗、靶向治疗和抗体-药物偶联物的数据：

关于目前已批准的检查点抑制剂和抗体-药物偶联物对伴SqD的UC和单纯SCC的疗效，数据也有限。一项I期研究显示，2/2的晚期SCC患者接受卡博替尼和纳武利尤单抗联合治疗后缓解，其中1名患者达到影像学完全缓解，另1名患者达到影像学部分缓解。在一项回顾性多中心研究中，50名伴有SqD的UC患者对PD-1/PD-L1抑制剂的缓解率为28%，与单纯UC相比，无进展生存期和OS并无差异，并且另一项研究也显示出相同的趋势，即伴有SqD的肿瘤的缓解率与UC相似。II期PURE-01研究也展示了帕博利珠单抗在新辅助治疗方面的有前景的结果，结果显示，在以鳞状成分为主（＞50%）的肿瘤中，86%（6/7）的肿瘤实现了降期。一项通过免疫组织化学（IHC）和全转录组RNA测序评估维恩妥尤单抗（EV）的靶抗原nectin-4在伴有SqD的UC中的表达的研究报告称，在10名患者中，有7名患者的鳞状成分中nectin-4呈高表达。一项更大规模的通过IHC评估nectin-4表达的研究表明，在检测的样本中，包括单纯的SCC和伴有SqD的UC，82%的样本存在一定程度的表达；然而，在85个样本中，只有9个（11%）样本通过H评分（>200）显示出最高水平的表达。尽管非传统UC组织学类型的患者被纳入了EV的研究，但并未单独报告其预后情况。UNITE研究报告称，在34名伴有SqD的UC患者中，使用EV单药治疗的缓解率为50%。在最近的一次更新中，伴有＞50% SqD的UC的ORR为5/15名（33%）患者，但单纯的SCC患者（0/7）均未显示出缓解。目前，一项II期研究正在评估EV联合帕博利珠单抗在鳞状细胞癌和其他非传统UC组织学类型中的疗效（ClinicalTrials.gov识别号：NCT05756569）。

滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是戈沙妥珠单抗（SG）的靶向抗原。一项研究显示，该抗原在肿瘤中呈现高表达，据报告，97%（84/87）的肿瘤中，有≥10%的细胞出现Trop-2膜表达，且67%（58/87）的肿瘤通过IHC检测显示Trop-2强表达（评分为3+）。关于戈沙妥珠单抗在SCC中的疗效数据极为有限。尽管TROPHY试验纳入了以UC为主的组织学类型的患者，但并未对他们进行单独报告。在2024年发表的一项回顾性分析中，对于伴有任何SqD的患者，后线使用戈沙妥珠单抗的ORR为3/14名（21%）患者，而对于单纯SCC患者，为24%（13/54名患者）。目前一项正在进行的II期试验正在评估在根治性膀胱切除术之前，戈沙妥珠单抗对非尿路上皮肌层浸润性膀胱肿瘤的疗效（ClinicalTrials.gov识别号：NCT05581589）。

膀胱小细胞癌

膀胱小细胞癌（SCBCa）约占所有膀胱肿瘤的0.5%-5%。大多数被诊断患有SCBCa的患者年龄在60岁以上，为男性且是白人。SCBCa通常（但并非普遍）与吸烟史相关。SCBCa的组织病理学特征与SCLC相同，其特征为小而圆的恶性细胞，细胞核呈圆形至椭圆形，其中含有均匀分布的"椒盐状"染色质（图1）。据估计，38%-70%的SCBCa最常与浸润性尿路上皮癌和/或原位尿路上皮癌同时存在。有大量证据支持SCBCa和尿路上皮癌具有共同的克隆起源，且SCBCa在APOBEC突变的驱动下具有较高的体细胞突变负荷。尽管这些肿瘤中的大多数在TP53、RB1和TERT启动子上存在基因变异，但SCBCa的基本生物学特性尚未完全阐明。

SCBCa通常伴有侵袭性临床病程，其特点是倾向于早期局部侵袭和远处转移。体积较大、分期较高的SCBCa患者面临发生脑转移的高风险。一项单机构研究表明，预防性颅脑照射可将体积较大的高分期SCBCa患者发生脑转移的风险从50%（历史）降低至13.8%。

化疗的疗效：

由于SCBCa较为罕见，最佳治疗方案仍不明确，通常依赖于从SCLC和UC推断出的治疗。对于非转移性SCBCa，几个回顾性系列研究和基于人群的癌症登记系统一致表明，与单药治疗相比，包括手术或放化疗联合诱导化疗的多模式治疗可获得更好的生存结局。然而，根据机构或地区偏好，这些方法的采用情况也有差异。最近的一项监测、流行病学和最终结果分析提示，2001-2016年，美国新辅助化疗后手术的使用有增加的趋势。虽然没有随机临床试验直接比较这些方法，但美国国家癌症数据库的一项分析提示，在器官局限型SCBCa中，新辅助化疗后根治性膀胱切除术与三联疗法相比有潜在生存获益。

在唯一一项前瞻性II期研究中，18名器官局限型SCBCa（≤cT4aN0M0）患者接受了由异环磷酰胺-阿霉素和依托泊苷-顺铂组成的交替双药化疗方案。该方案使78%的患者病理分期降至≤ypT1，中位OS为58个月，5年OS达到80%。此外，来自两个大型单中心数据集的长期随访数据支持这样一种观点，即基于铂类的新辅助化疗可改善器官局限型SCBCa患者（包括经尿道切除显示为T1期病变的患者）的生存率，尤其是在病理缓解者中。这些观察结果再次证实了全身治疗对局限性SCBCa患者的重要性和生存获益。最后，一项正在进行的研究正在探索将新辅助化疗与抗PD-(L)1疗法相结合以提高疗效的潜力，这与用于SCLC的治疗方法类似（ClinicalTrials.gov识别号：NCT05312671）。

与尿路上皮癌相比，转移性SCBCa的结局显著较差。这些肿瘤最初对化疗非常敏感，但转移性疾病的缓解通常只持续不到1年，中位OS范围为10.3 ~ 13.3个月。

免疫治疗、靶向治疗和抗体-药物偶联物的数据：

考虑到与SCLC的相似之处，NCCN指南建议采用类似于转移性SCLC的一线治疗。目前，一项随机II/III期试验正在评估肺外小细胞癌患者接受诱导铂类化疗和依托泊苷联合或不联合阿替利珠单抗，以及联合或不联合阿替利珠单抗维持治疗的疗效（ClinicalTrials.gov识别号：NCT05058651）。

关于二线和后续治疗的有限数据强调了参与临床试验的重要性。病例系列研究和回顾性分析报告了单药抗PD-1和PD-L1抑制剂的临床活性，同时在一些小型报告中也报道了芦比替定（lurbinectedin）和戈沙妥珠单抗的疗效。然而，迄今为止，双重免疫检查点阻断疗法的疗效喜忧参半。值得注意的是，维恩妥尤单抗的靶点nectin-4在膀胱小细胞癌中的表达较低，这可能限制了维恩妥尤单抗的临床获益。一个新出现的靶点是DLL3（δ样配体3），它在包括SCBCa在内的神经内分泌恶性肿瘤中均有表达。目前，靶向DLL3的三特异性T细胞激活构建体HPN328正在进行早期临床试验，该试验显示出其在转移性SCBCa中具有令人鼓舞的临床活性。深入了解SCBCa的疾病生物学特性并开发新的治疗方法，仍然是一个亟待解决的关键问题。

肉瘤样尿路上皮癌

肉瘤样尿路上皮癌（SUC）是一种罕见的组织学亚型，占UC的比例<1%。过去，人们都使用癌肉瘤和肉瘤样癌这两个术语来描述SUC，但最近的WHO标准将这些肿瘤归类为SUC。与所有分化程度和组织学亚型相似，WHO认为SUC是高级别癌症。与传统UC相比，SUC具有侵袭性，因此与UC相比，SUC患者的T分期更高，诊断时发生转移的可能性更大，数据提示SUC患者的生存期较短。

在形态学上，SUC由具有间质表型的恶性细胞组成。SUC通常由非特异性恶性梭形细胞组成（图1），但也可能含有沿几乎任何间叶细胞系分化的成分，包括骨肉瘤、横纹肌肉瘤或软骨肉瘤等。当恶性间质成分与原位或侵袭性上皮性UC成分相关时，SUC很容易诊断。然而，在无癌成分的情况下，单纯SUC可能难以与肉瘤区分。间质成分中细胞角蛋白和/或GATA3的表达支持SUC的诊断。

肉瘤样成分>50%与较差的结局相关，专家现在建议在病理报告中说明肉瘤样成分的百分比。SUC，尤其是间质成分，具有提示上皮-间质转化的特征，而上皮-间质转化是驱动侵袭性和转移的肿瘤特征。SUC肿瘤富含TP53、RB1和PIK3CA突变。据推测，SUC包括两种分子上不同的亚型：基底层基因表达的基底层亚型，以及基底层和管腔基因表达均低的双阴性亚型。与传统UC相比，SUC还增加了免疫相关基因的表达，包括免疫检查点配体和受体。

对于非肌层浸润性SUC，美国NCCN指南建议，对于未曾接受过BCG治疗的患者，根治性膀胱切除术是首选方案。对于浸润性、非转移性SUC，治疗方案也包括根治性膀胱切除术，这可提高OS。最近，越来越多的证据表明，NAC可用于肌层浸润性疾病的治疗。虽然此前的回顾性分析显示，SUC患者接受NAC后，生存获益并不显著，但最近的一项荟萃分析表明，与未接受NAC的患者相比，接受NAC的患者有显著获益。并且，最近的一项单中心数据集指出，与UC相比，SUC患者接受NAC后的部分缓解率和完全缓解率相似（NAC和UC的pCR分别为20%和24%）。尽管另一项研究报告称，SUC患者接受NAC后的pCR相当低（8.5%），但仅接受根治性膀胱切除术的患者pCR为2%，这表明NAC是有好处的。因此，对于符合条件的肌层浸润性、非转移性SUC患者，先进行基于顺铂的新辅助化疗，随后进行膀胱切除术，正逐渐成为首选治疗方案。

免疫治疗、靶向治疗和抗体-药物偶联物的数据：

也有数据支持目前用于晚期SUC的全身性治疗。PD-L1在SUC中的表达显著高于传统UC，在mRNA水平和IHC（小鼠单克隆抗PD-L1，克隆22C3 pharmDx，Agilent）中，50%的SUC病例表现为PD-L1过表达，并且在基于IHC（抗PD-L1，克隆SP263， Ventana）评估有上皮和间质成分的病例中，SUC中的PD-L1表达水平高于邻近UC。与此一致，在对16例组织学为SUC的患者进行的回顾性分析中，抗PD治疗的缓解率为35% ~ 40%，因此可考虑用于晚期或不可切除的SUC患者。抗体-药物偶联物EV联合抗PD-1药物帕博利珠单抗目前是转移性UC的一线治疗。因此，EV靶点（nectin-4）的表达在UC中值得关注。然而，在SUC中，nectin-4的表达相对较低，显著低于鳞癌和腺癌亚型的表达。在最近发表的一项包含21例患者的小型回顾性系列研究中，0% ~ 49% SUC变体患者接受EV的ORR为38%（5/13例患者），50% ~ 99% SUC变体患者接受EV的ORR为3/3(100%)，单纯SUC的ORR为0/1。一项临床试验正在评估EV联合帕博利珠单抗在SUC和其他非传统UC组织学中的作用（ClinicalTrials.gov注册号：NCT05756569）。尽管迄今关于SUC全身性治疗的大多数证据是基于回顾性分析，但鉴于SUC的侵袭性，并且大多数证据报告全身性化疗和免疫检查点抑制剂（ICI）有益，因此使用这些药物治疗SUC患者是合理的。

微乳头状膀胱癌

微乳头状膀胱癌（MPBC）被认为是UC中一种尤其具有侵袭性的组织学亚型，于1994年在MD安德森癌症中心首次有文献记载。其发病率约占所有膀胱癌病例的0.6%-2.0% 。

微乳头状亚型在形态学上的特征是，陷窝内存在大小相近的小肿瘤细胞巢，且这些巢没有血管核心。肿瘤细胞的细胞核通常朝向细胞簇的周边分布（图1）。此外，常见的特征还包括伴有核轮廓变形的胞质空泡，以及淋巴管血管浸润。尽管有这些典型特征，但关于MPBC的确切诊断标准仍未达成共识。无论在膀胱原发灶中微乳头状成分占比如何，该成分在淋巴结转移灶中往往占主导地位。这突显了在UC中识别并报告微乳头状成分的重要性，这对于预后判断和潜在治疗方案的选择都具有意义。从分子层面来看，微乳头状膀胱癌呈现出管腔样和p53样亚型的双重特征。HER2变异在MPBC中也得到了广泛研究，有报道称，病例中HER2过表达和扩增的比例分别高达75%和42%。

在临床上，MPBC患者确诊时往往已处于疾病晚期，局部进展期和发生转移的情况更为常见。此外，由于诊断存在困难，且已发表的研究多为回顾性研究，目前对于MPBC患者的最佳治疗方案尚未达成共识。对于非肌层浸润性MPBC，专家共识指南通常建议采取更积极的治疗方法，例如直接进行根治性膀胱切除术。以往针对伴有微乳头状成分的临床T1期UC患者的研究显示，这类患者进展为肌层浸润性疾病和发生隐匿性淋巴结转移的风险很高。此外，某单机构对66例患者的系列研究表明，与先采用BCG治疗、可能后续再行挽救性膀胱切除术（5年疾病特异性生存率为60%）相比，直接进行膀胱切除术的患者5年疾病特异性生存率更高（达100%）。这些研究结果成为了支持直接进行根治性膀胱切除术而非膀胱内灌注治疗的依据。然而，其他一些研究对这一建议提出了质疑，因为他们观察到采用膀胱内BCG治疗时，患者的5年疾病特异性死亡率或转移发生率并无显著差异。

对于肌层浸润性MPBC的标准治疗建议包括行根治性膀胱切除术（RC），可联合或不联合围手术期化疗。在一项对624例行根治性膀胱切除术患者的回顾性研究中，与单纯UC患者相比，伴有鳞状成分或微乳头状成分的UC患者所有原因总体死亡风险高出两倍。然而，除小细胞癌外，围手术期化疗在非传统型UC中的作用仍不明确。美国国家癌症数据库对2004 - 2019年间局部区域性MBPC和单纯UC的最新回顾性分析证实，MBPC的生存结局比单纯UC更差。在MBPC和单纯UC中，无论组织学类型如何，手术联合围手术期化疗与单纯手术相比，患者生存情况更好。此外，多项回顾性研究和病例对照研究报告称，以顺铂为基础的新辅助化疗后，MBPC患者和单纯UC患者的降期率似乎并无显著差异。对于MBPC，尽管其总体肿瘤学结局较差，但病理降期似乎也与较好的预后相关。这表明，不应基于病理类型而不让MBPC患者接受新辅助化疗。目前关于MBPC手术治疗后辅助全身治疗作用的数据有限。这些研究样本量均不够大，无法预测辅助化疗是否能带来生存获益。在转移性情况下，MBPC的治疗方式与单纯UC相似。

免疫治疗、靶向治疗和抗体-药物偶联物相关数据：

关于免疫检查点抑制剂和新型疗法治疗效果的数据有限。在一项针对25例接受ICI治疗的MPBC患者的回顾性研究中，ORR为28%。

在近期公布的一项针对41例含有微乳头状成分的患者接受EV治疗的回顾性研究样本中，ORR为35%。对于以微乳头状成分为主的肿瘤，5例中有1例对治疗有反应。该研究系列中没有单纯微乳头状癌的病例。

浆细胞样膀胱癌

浆细胞样膀胱癌（PBC）是一种罕见且具有侵袭性的亚型，在每年确诊的膀胱癌病例中占比为1%-4.9%，与传统的UC相比，总体预后更差。该亚型因其在形态上与浆细胞相似而得名（图1）。事实上，在20世纪90年代初首次被描述时，发生骨转移的PBC最初被认为与浆细胞骨髓瘤相符。PBC常弥漫性浸润膀胱壁，类似于胃癌的皮革胃表型和乳腺小叶癌。PBC更常以肌层浸润性和晚期形式出现。在影像学上往往难以判断肿瘤的进展程度，因为它倾向于早期沿着筋膜平面呈片状向腹膜扩散，从而导致胃肠道、泌尿系统及其他与梗阻相关的症状。

与其光镜下的外观相关，大多数PBC的特征是钙黏蛋白-1（CDH1）突变或启动子高甲基化，导致E -钙黏蛋白功能缺失。E - 钙黏蛋白是一种负责细胞间黏附的膜蛋白，因此，浆细胞样膀胱癌以及其他存在E - 钙黏蛋白缺失的肿瘤，不仅在显微镜下呈现出细胞间缺乏黏附的表现，而且在临床上呈现出隐匿的弥漫性扩散模式，这常常导致肿瘤分期低估，并且在手术中难以判断肿瘤的边界。

新辅助化疗后的病理降期：

多家医疗中心报告称，对于任何比例含有PBC成分的患者，采用以顺铂为基础的新辅助化疗后的病理降期率始终低于UC患者的预期降期率。在一项对1980年至2018年间于克利夫兰诊所和梅奥诊所就诊患者的汇总分析中，8例PBC患者里仅有1例（12.5%）出现了病理降期。通过纪念斯隆凯特琳癌症中心数据库，在2000年至2020年间共确定了81例非转移性PBC患者。其中33例患者初诊时被认为是临床局部期/无淋巴结转移疾病，他们接受了NAC并计划进行根治性膀胱切除术（RC）。在这组患者中，因肿瘤无法切除而取消膀胱切除术的比例极高（达18%），病理降期率为21%，低于预期。在该研究系列中，所有18例局部进展期癌症患者（定义为淋巴结阳性和/或在麻醉下检查可触及固定肿瘤）接受化疗并尝试进行根治性膀胱切除术，取消手术的比例更高，达28%，病理降期率为22%。值得注意的是，另一研究小组指出，与UC患者相比，PBC患者在膀胱切除术后切缘阳性率高出8.5倍，且与其他UC亚型相比，肿瘤沿输尿管扩散更为明显。在比较PBC患者和UC患者的新辅助化疗反应和生存结局时发现，PBC患者的降期率显著低于UC患者（分别为21% vs 45%，P = 0.018），无复发生存期也显著更短（中位无复发生存期分别为16.7个月 vs 未达到，P < 0.001），OS同样显著更短（中位OS分别为30.2个月 vs 未达到，P < 0.004）。

免疫治疗、靶向治疗和抗体-药物偶联物相关数据：

除了CDH1缺失外，浆细胞样癌在p53、RB以及DNA损伤与修复通路中常有变异，同时具有较高的肿瘤突变负荷，呈现出免疫浸润的表现。此外，病例报告和系列研究有证据表明，PBC可能对免疫检查点抑制治疗敏感。在MSKCC针对19例晚期PBC患者开展的研究中，治疗反应率达到了可观的32%，中位缓解持续时间更是长达17个月。在另一项针对12例患者的回顾性研究中，ORR为17%。

尽管美国FDA批准的两种用于治疗尿路上皮癌的抗体-药物偶联物分别靶向nectin - 4和trop - 2，但患者接受治疗并不以这些表面蛋白的表达水平为前提条件。不过，这些蛋白在PBC中的表达情况值得关注。在一项对17份PBC尸检标本的研究中，PVRL4（nectin - 4）和TACSTD2（trop - 2）的mRNA表达水平均较高。对蛋白表达进行评估后发现，nectin - 4染色主要出现在细胞质中，而非细胞膜上；相比之下，trop - 2的细胞膜染色程度要高得多。在另一项针对8份PBC标本的研究中，IHC检测显示62.5%的标本表达nectin - 4。已有一篇关于PBC患者使用EV治疗后完全缓解的病例报告发表。UNITE多中心回顾性数据集的作者报告称，对于任何单纯UC亚型组织学类型，患者对EV均无反应；然而，在23例含有浆细胞样成分的混合性UC病例中，根据浆细胞样组织学成分的占比不同，反应率高达53% - 64%。不同研究系列中关于FGFR3变异的报告比例有所差异，在3% - 60%之间，但据研究者所知，截至目前尚未有关于PBC中FGFR3变异的病例报告发表。

非脐尿管腺癌（BAC）和脐尿管腺癌（UrCA）亚型

膀胱腺癌（BAC）是一种极为罕见的疾病。根据2004 - 2016年监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库对20多万例新诊断膀胱癌患者的登记情况，膀胱腺癌仅占所有膀胱癌诊断病例的0.8%。与UC类似，膀胱腺癌患者主要为白种男性。膀胱腺癌通常在进展至非肌层浸润阶段时才被发现。在非肌层浸润阶段，膀胱腺癌的癌症特异性死亡率高于相同分期的UC，但在该研究系列（早于现代膀胱癌治疗方法获批）中，肌层浸润性膀胱腺癌和UC的癌症特异性死亡率相近。膀胱腺癌可分为肠型、黏液型、印戒细胞型和混合型组织学类型（图1）。与膀胱SCC类似，从定义上讲，膀胱腺癌应为纯腺癌，如果存在尿路上皮癌成分，则腺性成分会被视为具有腺性分化的尿路上皮癌。肠型膀胱腺癌中，由柱状细胞排列而成的肠型腺体与结直肠腺癌相似。黏液腺癌包含漂浮在大量细胞外黏液中的肿瘤细胞。印戒细胞型则由弥漫浸润性的癌细胞组成，这些癌细胞含有大量细胞内黏液，细胞核被挤向周边。脐尿管癌（UrCA）是另一种罕见的非尿路上皮肿瘤，几乎均为腺癌。因此，它与膀胱腺癌具有相似的形态学特征。鉴于BAC和UrCA较为罕见，患者通常会接受上消化道内镜检查和结肠镜检查，以排除胃肠道原发性肿瘤转移的可能。有研究团队对这些检查的实用性进行了调查，结果发现，在78例UrCA患者中，围手术期内镜检查、结肠镜检查或两项检查均未发现恶性病变；而在88例非脐尿管来源的BAC患者中，发现了35例结肠癌和1例胃癌。

多项测序研究揭示了BAC和UrCA标本中基因变异的异同。在一项针对41份UrCA样本和13份BAC样本的研究中，发现KRAS和MYC基因存在常见的功能获得性突变，在17%的BAC样本中，FLT3和TERT基因也发生了突变。在2024年Cigliola等人开展的一项更大规模的晚期癌症研究中，对133份UrCA样本和328份BAC样本进行了分析。与UC类似，BAC在男性中更为常见，但患者通常在60岁出头时就被诊断出来。TP53基因在UrCA（86.5%）和BAC（81.1%）中均常见突变，KRAS基因在UrCA（34.6%）和BAC（27.7%）中也存在突变。TERT基因变异在UC中极为常见，其在BAC中的发生率（14.7%）高于UrCA（0.77%）；RB1变异也呈现出类似模式，在BAC中的发生率（9.2%）高于UrCA（2.3%）。与BAC相比，UrCA更易出现SMAD4和GNAS基因变异，而这两种基因变异在结肠癌中较为常见。MSKCC报告的一项规模较小的研究涉及37例BAC患者和46例UrCA患者，这些患者的肿瘤存在与结直肠癌常见的基因变异，如TP53、KRAS和PIK3CA基因变异。相反，84例具有腺性分化的UC患者的基因特征与传统UC更为一致。

关于BAC化疗反应的报道各不相同。在MD安德森癌症中心的一项回顾性研究中，介绍了一线使用GemFLP（即吉西他滨、5 - 氟尿嘧啶和顺铂）治疗28例BAC患者和40例UrCA患者的结果。BAC患者的总体缓解率为35.7%，UrCA患者为20%。Galsky等人研究了异环磷酰胺、紫杉醇和顺铂的联合方案，报告显示6例UrCA患者和5例BAC患者的ORR为36%。特别是对于可切除的UrCA，完整切除脐部和脐尿管韧带对于降低复发风险至关重要。仅切除脐部下方的韧带偶尔会导致囊内容物破裂进入腹腔，从而增加腹膜复发的风险。

对免疫治疗、靶向治疗和抗体-药物偶联物的反应：

在两项大型数据集中，BAC和UrCA的肿瘤突变负荷总体较低，PD - L1的表达水平也远低于传统UC的预期水平。关于BAC和UrCA ICI治疗反应的数据十分匮乏。在MSKCC的研究系列中，有4名患者接受了ICI治疗，中位治疗时长为12个月。在一项针对非尿路上皮癌使用度伐利尤单抗和曲美木单抗的前瞻性试验中，3名BAC患者均未出现治疗反应。在另一项涉及10名BAC患者的研究中，ICI的ORR为20%。对于晚期UrCA，采用纳武利尤单抗和卡博替尼的后线联合治疗方案，ORR为25%（1/4），其余3例患者病情稳定。

FGFR3变异在BAC和UrCA中均不常见。在另一项回顾性分析中，143例BAC患者中仅有1例出现该变异。"UNITE"多中心回顾性数据集的作者报告称，任何单纯的非传统尿路上皮癌组织学类型对EV均无反应；然而，在9例混合性腺癌变体病例中，根据混合性腺癌组织学成分的占比不同，反应率高达56% - 63%。有报道称，一名对化疗耐药且表达nectin - 4的印戒型BAC患者接受EV治疗后出现了后线治疗反应。

非传统型膀胱癌亚型较为罕见，由于前瞻性数据匮乏，且这类患者往往被排除在UC试验之外，这给临床医生带来了巨大挑战。新型疗法改变了UC的治疗格局，维恩妥尤单抗和帕博利珠单抗如今已成为一线标准治疗方案。深入了解各个肿瘤亚型的生物学特性和治疗结局至关重要，而不应仅对组织学特征各异的队列进行汇总分析。未来的膀胱癌试验应设置专门的分组，以明确非传统组织学类型肿瘤的治疗结局。过往试验可回顾性地按各个亚型分别报告不同的结局数据，而非进行汇总分析，同时还应提供这些罕见肿瘤详细的生物标志物数据。对于混合亚型患者，疾病进展时进行活检，有助于获取关键数据，明确哪些亚型对治疗敏感，哪些具有耐药性。基于靶点表达的泛癌种药物获批，例如近期获批的德曲妥珠单抗，或许能为变体亚型膀胱癌患者提供更有效、更精准的治疗选择。纳入这些罕见癌症患者的临床试验，仍然是基于可成药靶点开展治疗研究的重要手段。

参考文献：

Vlachou E, Johnson BA 3rd, Baraban E, Nadal R, Hoffman-Censits J. Current Advances in the Management of Nonurothelial Subtypes of Bladder Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2024;44(3):e438640. doi:10.1200/EDBK_438640

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