ALG-000184单药显示卓越抑制HBV复制作用

编者按：2025年第34届亚太肝病学会年会（APASL 2025）于3月26 - 30日在北京国家会议中心隆重召开。本次大会以"多元合作 创造消除和治愈的奇迹"为主题，会议期间披露了多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

ALG-000184是Aligos Therapeutics研发的一款抗乙肝病毒新药，为II类衣壳组装调节剂（CAM-E）ALG-001075的前药，具有抑制pgRNA衣壳化和cccDNA形成的双重抗HBV机制。临床前及I期阶段性成果中ALG-000184显示了强效抗病毒活性，同时观察到对于乙肝病毒抗原水平的抑制作用，包括HBsAg、HBeAg和HBcrAg。

本次APASL2025大会摘要披露了初治慢乙肝患者接受ALG-000184 300 mg单药治疗≤ 96周的最新结果：1）HBeAg阳性患者在第84周100%达到HBV DNA < 10 IU/mL（定量下限），完成96周治疗的3例受试者均实现HBV DNA < 4.29 IU/mL (检测下限），100%的受试者在第52周实现HBV RNA < 10 copies/mL (定量下限)；2）所有HBeAg阴性患者在第20周即达到HBV DNA < 10 IU/mL、第80周达到HBV DNA < 4.29 IU/mL和第8周达到HBV RNA < 10 copies/mL。

研究方法：

ALG-000184-201是一项多部分、多中心、I期随机临床试验，旨在评估ALG-000184在健康志愿者和初治或目前未治的慢性HBV感染者中的安全性、药代动力学和抗病毒活性（NCT04536337）。这里报道了第4部分中HBeAg阳性（+）和HBeAg阴性（-）患者接受300 mg ALG-000184单药治疗长达96周的疗效和安全性。

Part 4中队列B的研究设计

研究结果：

（一）在HBeAg阳性患者中具有高病毒学抑制率

共纳入10例初治HBeAg+受试者，9/10为亚洲人，B、C、D基因型各有5、4和1例。受试者年龄相对年轻，平均年龄36.8岁。基线平均（SD）HBV DNA、HBV RNA、HBsAg、HBeAg和HBcrAg处于非常高的水平，分别为8.0（0.2）log10 IU/mL、5.3（0.4）log10 copies/mL、4.3（0.1）log10 IU/mL、2.6（0.3）log10 PEI U/mL和8.3（0.2）log10 U/mL。所有受试者均接受了至少76周的ALG-000184单药治疗。

在接受300 mg ALG-000184单药治疗后，所有HBeAg+受试者均出现快速且持续的HBV DNA下降。第48和84周，HBV DNA水平较基线平均降幅为7.1和7.7 log10 IU/mL，见图1。

图1：初治或目前未治HBeAg+慢性乙肝病毒感染者接受300mg ALG-000184单药治疗长达96周期间HBV DNA的平均水平

第48周有60%（6/10）受试者达到HBV DNA < LLOQ（定量下限，10 IU/mL），这一比例在第84周上升到100%（9/9）。有3例受试者完成96周单药治疗，均实现了HBV DNA < LLOD（检测下限，4.29 IU/mL）。达到HBV DNA < LLOQ或LLOD的时间取决于基线HBV DNA水平，即基线HBV DNA水平越高，达到HBV DNA < LLOQ或LLOD的所需时间越长，见图2。

图2：单个HBeAg+受试者接受300mg ALG-000184单药治疗期间达到HBV DNA < LLOQ所需时间

非常重要的是单药治疗长达96周期间没有一例受试者出现病毒学突破，见图3。

图3：单个HBeAg+受试者接受300mg ALG-000184单药治疗长达96周期间HBV DNA的水平

第48周，HBV RNA平均水平相比基线下降4.3 log10 copies/mL（见图4），所有受试者在第52周实现HBV RNA < 10 copies/mL并持续至96周。

图4：初治或目前未治HBeAg+慢性乙肝病毒感染者接受300mg ALG-000184单药治疗长达96周期间HBV RNA的平均水平

治疗期间HBsAg、HBeAg和HBcrAg均有数个log值的下降并在末次随访时保持下降趋势, 见图5。

图5：初治或目前未治HBeAg+慢性乙肝病毒感染者接受300mg ALG-000184单药治疗长达96周期间HBsAg、HBeAg和HBcrAg的平均水平

HBeAg+受试者接受300 mg ALG-000184单药治疗长达96周具有良好的安全性，无严重不良事件或因不良事件导致的停药。3例受试者报告了≥ 3级的ALT升高伴或不伴AST升高，所有ALT/AST升高均无肝脏合成和排泄功能异常。

（二）在HBeAg阴性患者中具有快速、高病毒学抑制率

共纳入11例初治或目前未治的HBeAg-受试者，8/11为非亚洲人，基因型涵盖B（n=2）、C（n=1）、D（n=7）和A（n=1），受试者年龄相对较大，平均为48.5岁，基线中位（SD）HBV DNA、HBV RNA和HBsAg水平较低，分别为4.3（0.2）log10 IU/mL、2.0（0.3）log10 copies/mL和3.5（0.2）log10 IU/mL，基线平均（SD）HBcrAg水平为3.1（0.3）log10 U/mL。

第84周，HBV DNA水平相比基线平均下降4.2 log10 IU/mL，所有受试者在第20周达到HBV DNA < LLOQ（10 IU/mL），在第80周达到HBV DNA < LLOD（4.29 IU/mL）。达到HBV DNA < LLOQ或LLOD的时间取决于基线HBV DNA水平。研究期间无受试者出现病毒学突破，见图6。

图6：单个HBeAg-受试者接受300mg ALG-000184单药治疗长达96周期间HBV DNA的水平

所有受试者在第8周实现HBV RNA < 10 copies/mL并维持至96周，见图7。

图7：初治或目前未治HBeAg-慢性乙肝病毒感染者接受300mg ALG-000184单药治疗长达96周期间HBV RNA的平均水平

ALG-000184单药治疗≤ 96周，HBcrAg相比基线平均下降0.3 log10 U/mL，最大下降0.7 log10 U/mL；6/11（55%）的受试者HBcrAg下降≥ 0.5 log10 U/mL，见图8。HBeAg-受试者中未观察到HBsAg降低，表明大多数HBsAg来源于整合的HBs基因而非cccDNA。

图8：单个初治或目前未治HBeAg-慢性乙肝病毒感染者接受300mg ALG-000184单药治疗长达96周期间HBsAg和HBcrAg的平均水平

HBeAg-受试者接受300 mg ALG-000184单药治疗≤ 96周安全性良好，无严重不良事件或因不良事件导致的停药。1例受试者报告了≥ 3级的ALT/AST升高但无肝脏合成和排泄功能异常，另1例受试者报告了≥ 3级的胆固醇和甘油三酯升高，所有≥ 3级不良事件都在持续给药中恢复。

研究结论：

HBeAg+及HBeAg-慢性乙肝病毒感染者接受300 mg ALG-000184单药治疗可快速、强效抑制的HBV DNA和RNA水平。第48周，300 mg ALG-000184 单药治疗达到的HBV DNA抑制率（<10 IU/mL）高于NA既往研究数据，并后续96周单药治疗期中维持抑制水平。目前正在开发ALG-000184单药疗法作为慢乙肝长期病毒抑制的核心治疗方案。

肝霖君有话说：

HBV DNA水平不仅反映了体内HBV活动度，更与肝脏疾病进展密切相关。当前各国指南均推荐接受抗病毒治疗的慢乙肝患者采用高灵敏度的HBV DNA检测方法，旨在将HBV DNA降至< 20或< 10 IU/mL甚至更低，以实现真正的病毒学控制，进一步降低低水平病毒载量导致的疾病进展。

该项研究结果显示HBeAg+和HBeAg-受试者接受ALG-000184单药治疗中取得HBV DNA快速、强效和持续的下降。采用现有最敏感的HBV DNA检测方法，接受300mg ALG-000184并已完成96周治疗的3例HBeAg+受试者全部达到HBV DNA < 4.29 IU/mL；所有HBeAg-受试者在第80周实现HBV DNA < 4.29 IU/mL。该数据提示ALG-000184能够更强效地抑制乙肝病毒复制。目前，Aligos Therapeutics正积极准备开展临床2期研究，以头对头评估ALG-000184单药治疗相较于核苷类药物在病毒学抑制方面的优势。

同时，Aligos Therapeutics与厦门特宝生物工程股份有限公司已达成临床试验合作协议，根据协议条款，特宝生物将在中国发起并开展一项2期临床研究，探索派格宾和ALG-000184联合疗法在慢性乙型肝炎患者中疗效和安全性，该临床研究将于获得中国国家药品监督管理局批准后开展。

参考文献：

1.Yuen MF, Agarwal K, Jucov A, et al. Monotherapy with the Capsid Assembly Modulator ALG-000184 Results in High Viral Suppression Rates in Untreated HBeAg-Positive Subjects wi