原发性肝鳞状细胞癌检出PD-L1表达获益免疫联合化疗

本研究报道一例极为罕见的原发性肝鳞状细胞癌（PSCCL）。该恶性肿瘤全球仅记录约 30 例，其诊断与治疗均面临重大挑战。一名 72 岁男性患者因右上腹不适就诊，CT显示肝脏占位性病变，经皮肝穿刺活检确诊为PSCCL。PET/CT检查排除其他原发部位转移，最终确认了PSCCL诊断。患者接受恩沃利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及顺铂的治疗方案。电话随访持续至 2024 年 12 月（共计 18 个月），期间患者获得并维持持续的部分缓解。本案例的特殊性在于采用创新型治疗方案--恩沃利单抗联合白蛋白紫杉醇及顺铂，在 18 个月随访期内实现持续缓解。该疗效不仅为PSCCL临床管理提供新思路，更凸显多学科综合治疗在罕见肿瘤中的核心价值。

背 景

原发性肝鳞状细胞癌（PSCCL）是一种极为罕见的恶性肿瘤，现有文献报道全球仅约 30 例。与肝细胞癌（HCC）不同，PSCCL缺乏特异性实验室检查指标和影像学特征，诊断极具挑战性。鉴别诊断中需重点排除其他部位的转移性鳞癌，组织病理学检查仍是诊断的金标准。

PSCCL发生于缺乏鳞状上皮的肝脏，其发病机制尚未完全阐明。研究表明，慢性炎症与肝损伤（如慢性胆管炎、先天性胆管囊肿、肝囊肿、感染及结石）可能是主要诱因。组织病理学上，PSCCL表现为角化珠形成、胞质丰富且核仁明显的多角形癌细胞、细胞间桥结构，以及细胞角蛋白（CK）5/6和肿瘤蛋白p63（p63）的阳性染色。这些特征有助于将PSCCL与其他肝脏肿瘤鉴别，并排除转移性鳞癌。本病例的特殊性在于患者接受恩沃利单抗联合白蛋白紫杉醇及顺铂的创新治疗方案，获得持续 18 个月的缓解，为PSCCL诊疗提供了新思路。

病 例

患者男，72 岁，于 2023 年 7 月因"肝占位性病变"收治于陕西省肿瘤医院。患者主诉肝区疼痛，此前于外院行上腹部CT扫描，显示肝内稍低密度片状影，提示占位性病变，同时可见胆总管轻度扩张及左肾囊肿。入院后肿瘤标志物检测显示：癌胚抗原（CEA）显著升高至 40.10 ng/ml（参考范围 0-5.5 ng/ml）、糖类抗原199（CA19-9）为 335.2 IU/ml（参考范围 0-28 IU/ml）、铁蛋白为 1,184.10 ng/ml（参考范围 25-350 ng/ml）。患者自述近 10 天内体重下降约 5 kg，既往有 10 年胆囊结石病史，并于 2019 年接受胆囊切除术。2023 年 7 月入院时，ECOG体能状态评分为 1（轻度活动受限），疼痛数字评分（NRS）为 1（0 分为无痛，10 分为剧痛）。查体示右上腹可触及肝脏肿大，叩击痛阳性。实验室检查显示：白蛋白降低至 36.9 g/L（参考值 40-55 g/L）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高至 73 U/L（参考值 7-50 U/L）；肿瘤标志物中CA-50为 223.5 IU/ml（参考值 0-20 IU/ml）、CA24-2 ＞200 IU/ml（参考值 0-20 IU/ml）。CT影像显示：肝右叶包膜下及肝右叶实质内多发低密度结节及肿块（图1A），需警惕肝细胞癌或肝内胆管癌伴肝包膜下及肝内多发转移可能；门静脉右支管腔内见血栓形成（图1B）；胆囊显示不清；双肾多发囊肿。后纵隔脊柱旁区、肝门区及腹膜后见多发肿大淋巴结，部分融合，提示转移性病变（图1C）。

▲图1 患者初诊时的腹部CT影像

患者入院 3 天后行肝穿刺活检。病理学检查显示肝脏浸润性低分化癌，组织学特征符合低分化鳞状细胞癌（SCC，图2A、B）。免疫组化结果：Ki-67阳性率 80%（图2C），突触素阴性（图2D），p63（图2E）、p40（图2F）及CK5/6（图G）部分阳性，广谱细胞角蛋白（CKpan）阳性（图2H）；CK7（图2I）、CK20（图2J）、绒毛蛋白（villin，图2K）、肝细胞抗原（Hep Par 1，图2L）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3，图2M）、CK19、GATA3、CDX2、UPIII、NUT、TTF-1、BRG1/INI1等标志物也呈阳性（数据未展示）。采用22C3抗体检测PD-L1表达，综合阳性评分（CPS）为 5（图2N、O）。

▲图2 组织学和免疫组织化学结果表明为鳞状细胞癌

鉴于肝鳞癌的罕见性，进一步行PET/CT扫描以排除其他原发部位转移可能。PET/CT结果如下：肝右叶见不规则肿块（图3A），肝内多发低密度结节；肝门区、双侧膈肌脚后方、腹膜后腹主动脉旁及肠系膜根部见多发肿大淋巴结（图3B）；上腹部腹膜区、后纵隔食管旁、右腋窝（图3C）及左锁骨区（图3D）亦见肿大淋巴结；第 6 颈椎左侧横突（图3E）、左侧第 10 及 11 后肋（图3F）见骨质破坏，提示存在疾病转移。

▲图3 PET-CT显示疾病进展

PET/CT显示上述区域葡萄糖代谢增高，提示原发性肝脏恶性肿瘤（可能为肝内胆管癌），伴肝内转移、多发淋巴结转移及骨转移，未发现其他原发肿瘤。综合病理及影像学结果，最终确诊为原发性肝鳞状细胞癌（PSCCL）。经多学科讨论后，患者接受恩沃利单抗（200 mg皮下注射，每周一次）联合白蛋白结合型紫杉醇（第 1 天 200 mg、第 5 天 100 mg）及顺铂（第 1-3 天 30 mg）的治疗方案。治疗 2 个周期（每个周期 21 天）后疗效评估显示部分缓解（PR）（图4A、B），后续评估中持续维持缓解（图4C）。2023 年 7 月CT显示肝右叶包膜下多发低密度结节及肿块（最大约 8.2×7.8 cm），2023 年 9 月复查时缩小至 5.4×5.1 cm，2024 年于陕西省肿瘤医院复查进一步缩小至 3.3×3.0 cm。治疗后患者疼痛显著缓解，体力逐渐恢复，精神状态改善，提示治疗效果显著。多发转移灶得到有效控制，肿瘤体积显著缩小，肿瘤标志物水平持续下降（图5），病情趋于稳定。随着身体状况改善，患者生活质量大幅提高，行动及饮食如常。电话随访持续至 2024 年 12 月（共 18 个月），期间患者持续维持部分缓解，肿瘤标志物水平持续降低。

▲图4 治疗前后的腹部CT影像

▲图5 肿瘤标志物随时间变化

讨 论

原发性肝鳞状细胞癌（PSCCL）是一种极其罕见的恶性肿瘤，全球文献仅报道约 30 例。鳞状上皮组织通常存在于食管、气管、咽喉、皮肤及外阴等部位。由于肝脏缺乏鳞状上皮组织，诊断PSCCL时必须排除其他部位鳞状细胞癌（SCC）的转移。PSCCL的病因尚未明确，可能与非寄生虫性孤立性肝囊肿、发育性肝囊肿、肝内胆管结石、胆囊结石、慢性胆管炎、肝畸胎瘤、肝硬化及其他相关疾病有关。关于PSCCL的发病机制，目前存在几种假说。慢性炎症（如慢性胆管炎、先天性胆管囊肿或肝囊肿合并感染及结石）被认为是主要致病因素。肝多能干细胞在致癌因子作用下可转化为包含鳞状细胞、肝细胞及胆管上皮细胞的癌组织，最终发展为SCC。多数SCC的形成被认为与胆管或囊肿壁上皮细胞在慢性炎症刺激下发生鳞状化生并逐步癌变有关，最终导致恶性转化。

临床上，PSCCL缺乏特异性症状及实验室标志物，难以与其他肝脏恶性肿瘤区分。肝功能检查可能呈现与肝细胞癌（HCC）类似的异常，例如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及胆红素水平升高。肿瘤标志物如甲胎蛋白（α-fetoprotein）、鳞状细胞癌抗原（SCC抗原）及CA19-9可能升高，但均无PSCCL特异性。SCC抗原虽对SCC具有诊断价值，但主要用于肺、头颈部及宫颈癌的诊断与监测。迄今为止，仍缺乏诊断PSCCL的特异性血清标志物。在本病例中，实验室检查显示CEA和CA19-9显著升高（符合胃肠道肿瘤特征），其他指标均正常。PSCCL的CT影像通常表现为轻度低密度影，偶见囊性成分，门脉期及延迟期均呈持续强化。增强扫描显示动脉期病灶边缘强化伴分叶征，病灶中心轻度强化，延迟期持续强化。仅凭CT无法确诊PSCCL：例如，部分患者CT未显示明确肝占位，仅观察到肝囊肿或肝内结石，但术后病理证实为SCC。在本病例中，患者初始CT提示肝占位性病变。据研究人员所知，目前关于PET/CT用于PSCCL诊断的文献极少。本例患者的PET/CT显示肝右叶不规则肿块、肝内多发低密度结节、多发淋巴结转移及骨转移，有助于排除其他系统转移。基于上述发现，最终确诊为PSCCL。

组织病理学检查仍是诊断原发性肝鳞状细胞癌（PSCCL）的金标准。关键病理特征包括形成角化珠的角化细胞团、胞质丰富且核仁明显的多角形癌细胞、清晰的细胞间桥，以及CK5/6和p63等标志物的免疫组化阳性染色，同时需严格排除其他部位鳞癌转移。本例活检组织病理学检查显示癌细胞呈片状排列形成巢团，细胞呈多角形，胞质丰富，核大且多形性，核仁明显，核分裂象多见。巢团中央可见角化物质呈同心圆排列形成癌珠，肿瘤实质与间质分界清晰。免疫组化显示CK5/6、广谱细胞角蛋白（CKpan）及p63阳性，胸部CT未见原发病灶，最终确诊为PSCCL。

PSCCL的治疗方案包括手术、化疗、放疗及免疫治疗。Okuda等人报道早期PSCCL患者接受手术切除 1.5 年内未复发；Zhang等人研究显示 19 例手术患者中 8 例生存期超过 12 个月，11 例术后 1 年内死亡，其中 1 例根治术后 18 个月因肿瘤复发转移死亡。手术是早期病变的主要治疗手段，可延长生存期，但多数患者确诊时已处于晚期无法手术。Lee等人报道拒绝手术的患者在接受卡铂联合5-氟尿嘧啶化疗后总生存期超过 8 个月。关于放疗，有研究报道无法耐受化疗的PSCCL患者接受局部放疗后出院 1 个月死亡。免疫治疗已在食管、肺、头颈部及皮肤鳞癌中证实有效。本例患者就诊时已存在多发转移且肿瘤进展至晚期，无法手术切除。基础研究表明鳞癌具有免疫原性，免疫检查点抑制剂已成为此类肿瘤的标准一线治疗选择。尽管本例为鳞癌，但PSCCL极为罕见且缺乏大规模临床研究数据参考，因此治疗方案主要基于组织病理学类型并参考其他鳞癌治疗经验，采用免疫检查点抑制剂联合鳞癌常用紫杉类及含铂药物。研究表明，免疫治疗联合化疗可改善无进展生存期和总生存期（OS），例如吉西他滨联合顺铂及多柔比星将OS从 11.5 个月延长至 12.8 个月（与常规治疗[化疗、放疗及手术]相比具有统计学差异）。综合评估患者年龄、体能状态及潜在不良反应，并与家属充分沟通后，选择安全性更高（副作用更轻且可控）的PD-L1抑制剂恩沃利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及顺铂方案进行治疗。

最终方案为恩沃利单抗（200 mg皮下注射，每周 1 次）联合白蛋白结合型紫杉醇（第 1 天 200 mg、第 5 天 100 mg）及顺铂（第 1-3 天 30 mg）。白蛋白结合型紫杉醇通过促进微管蛋白聚合、抑制肿瘤细胞有丝分裂并诱导细胞凋亡发挥作用；顺铂通过与DNA结合干扰复制及转录，发挥细胞毒性效应。两药联用可增强抗肿瘤效果，提高客观缓解率及疾病控制率。恩沃利单抗为靶向PD-L1的单克隆抗体，通过与PD-L1结合，阻断其与PD-1的相互作用，解除肿瘤通过PD-1/PD-L1通路对T细胞的抑制，激活免疫系统抗肿瘤活性，从而杀伤肿瘤细胞。本文患者在治疗 2 个周期后评估疗效为部分缓解（PR），随访至 2024 年 12 月（共 18 个月）仍维持持续PR。研究表明，具有以下特征的消化系统肿瘤患者对免疫治疗反应更佳：PD-L1表达阳性、微卫星高度不稳定（MSI-H）及错配修复缺陷（dMMR）。此类患者接受免疫治疗有望获得更长生存期。本例患者CPS评分为 5，可能从免疫治疗中获益。若经济条件允许，通过基因检测及下一代测序（NGS）对肿瘤样本进行全基因组测序，可识别肿瘤特异性突变，辅助罕见肿瘤的早期诊断，并筛选出高肿瘤突变负荷（TMB-H）的免疫治疗潜在获益人群。因此，有学者建议罕见肿瘤应进行NGS检测。例如，国内一项II期关键临床试验数据显示，恩沃利单抗对MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者疗效显著。针对TMB-H晚期实体瘤的免疫治疗临床试验表明，TMB-H患者（TMB ≥20 muts/Mb）较TMB-L患者获益可能更显著。

总之，PSCCL是一种极为罕见的肝脏恶性肿瘤，发病机制未明，多数患者预后差，生存期常 ＜1 年，通常为 4-6 个月。其临床症状及实验室检查缺乏特异性，CT等影像学检查有助于初步诊断，但确诊依赖组织病理学及免疫组化，诊断难度大。加之临床医生对该病认知不足，常导致诊断延迟且缺乏治疗指南，进一步恶化预后。目前PSCCL以手术治疗为主，辅以放疗及免疫治疗，但患者治疗方案差异较大，亟需进一步探索化疗联合免疫或免疫单药等优化策略。若经济条件允许，基因检测及NGS可为PSCCL治疗提供更精准的指导，为临床用药选择提供额外依据

参考文献：Jiang, J., Dong, G., Li, S., Ma, J., Bai, J., Hui, J. ... Zhao, Z. (2025). Immunotherapy for primary squamous cell carcinoma of the liver: A case report. Oncology Letters, 29, 279. https://doi.org/10.3892/ol.2025.15025